Інгібітор синтезу піримідинів. Молекулярна маса — 270,2.
ФармакологияФармакологическое дія - протиревматичний, імунодепресивну, антипроліферативну, протизапальну.Механізм дії обумовлений інгібуванням дигидрооротатдегидрогеназы — ферменту, який бере участь у синтезі піримідинів.
Фармакокінетика
Після прийому всередину лефлуномід метаболізується в активний метаболіт А77 1726 (далі позначається як М1), який зумовлює дію препарату in vivo.
Лефлуномід у плазмі крові виявляється в слідових кількостях, тому при фармакокінетичних дослідженнях визначалися концентрації М1.
Після прийому всередину Cmax досягається через 6-12 год. Час напівжиття в плазмі тривалий (Т1/2 близько 2 тижнів). Для швидкого досягнення рівноважної концентрації М1 в плазмі крові у клінічних випробуваннях використовувалося застосування навантажувальної дози препарату по 100 мг протягом 3 днів. Показано, що без попередньої навантажувальної дози концентрація М1 в плазмі досягає рівноважних значень протягом 2 місяців. Результуючі концентрації М1 в плазмі крові, що визначаються після прийому навантажувальних і подальших терапевтичних доз лефлуномида, показують, що плазматичні рівні М1 є дозозалежними. Визначення фармакокінетичних параметрів М1 проводили після прийому всередину лефлуномида в добових дозах 5, 10 і 25 мг на день (попередні навантажувальні дози – 50, 100 і 100 мг відповідно) у хворих на ревматоїдний артрит (n=54). Через 24 год після навантажувальної дози концентрації М1 становили 4,0±0,6; 8,4±2,1 і 8,5±2,2 мкг/мл відповідно; через 24 год після прийому терапевтичних доз і в стані рівноваги– 8,8±2,9; 18±9,6 і 63±36 мкг/мл
Біодоступність таблетованої форми лефлуномида — 80%. Спільний прийом всередину таблеток лефлуномида і жирної їжі не має суттєвого впливу на рівень М1 в плазмі крові.
М1 має низький об'єм розподілу (0,13 л/кг) і високий ступінь зв'язування з плазматическим альбуміном (>99,3%) у здорових пацієнтів. Показано, що зв'язування з білками є лінійним при терапевтичних концентраціях. Рівень незв'язаної фракції М1 трохи вище у хворих на ревматоїдний артрит і приблизно подвоюється у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю. Механізм та значення цих підвищень невідомі.
Лефлуномід метаболізується до одного головного (М1) і декількох другорядних метаболітів. З другорядних метаболітів тільки 4-трифторметилаланин (ТФМА) кількісно визначається у деяких пацієнтів в низьких концентраціях. Споріднені сполуки рідко визначаються в плазмі. В даний час не виявлено специфічні місця метаболізму лефлуномида. На підставі досліджень in vivo та in vitro, можна припустити участь в цьому процесі гастроінтестинальної стінки і печінки. Специфічні ферменти метаболізму лефлуномида не виділені, однак показано участь цитоплазматичної та мікросомальної фракцій клітин печінки в метаболізмі з'єднання.
Активний метаболіт М1 виводиться як шляхом подальшого метаболізму і екскреції нирками, так і за допомогою прямого виведення з жовчю. У 28-денному дослідженні шляхів виведення сполуки (n=3), з використанням одноразової дози радіоактивно міченого препарату, показано, що близько 43% радіоактивної дози виводиться із сечею та 48% — з фекаліями. Подальший аналіз зразків показав, що основними метаболітами в сечі є глюкуроніди лефлуномида і деривати М1. Основним метаболітом у фекаліях був М1. З цих двох шляхів виведення з сечею було більш значущим в перші 96 год, після чого домінував другий шлях екскреції. У дослідженні з в/в введенням М1 кліренс дорівнював 31 мл/год.
У малих дослідженнях з використанням активованого вугілля (n=1) і колестираміну (n=3) для полегшення виведення ЛЗ значення Т1/2 М1 з плазми in vivo знижувалися з більш ніж 1 тижня до 1 дня. Подібні зниження Т1/2 спостерігались у групи добровольців (n=96), які брали участь у дослідженнях з колестираминовой навантаженням. Цей факт дає підстави припускати, що повторне всмоктування з жовчі вносить основний внесок у підтримання тривалого Т1/2 М1 з плазми. Дослідження, що проводяться при застосуванні гемодіалізу та амбулаторного перитонеального діалізу, показують, що М1 не диализируется з плазми і перитонеальній рідинах.
Залежність параметрів фармакокінетики від деяких факторів
Достовірних статевих і вікових відмінностей у фармакокінетиці М1 in vivo не виявлено.
Популяційний фармакокінетичний аналіз у Фазі III досліджень показує, що у курців кліренс зростає на 38% у порівнянні з некурящими; однак немає відмінностей у клінічній ефективності (лефлуномида) у курящих і некурящих.
У хворих з хронічною нирковою недостатністю, які потребують гемодіалізу або лабораторному перитонеальному діалізі (n=6), після одноразового прийому ЛЗ не виявлено значущого впливу на рівні циркулюючого М1. Фракція незв'язаного М1 була практично подвоєна, але механізм цього зростання не відомий. У світлі того, що нирки беруть участь в процесі виведення препарату і при відсутності адекватних досліджень при застосуванні лефлуномида у хворих з нирковою недостатністю слід дотримуватись обережності при призначенні лікування цим препаратом.
Дослідження впливу печінкової недостатності на фармакокінетику М1 не були проведені. Беручи до уваги метаболізм лефлуномида в активні метаболіти, роль печінки в елімінації і рециркуляції в організмі ліків, можливий ризик зростання гепатотоксичності, застосування лефлуномида у хворих з печінковою недостатністю не рекомендується.
Канцерогенність, мутагенність і вплив на фертильність
У дворічних дослідженнях на щурах канцерогенність лефлуномида не була виявлена при пероральних дозах, аж до максимально переносимої — 6 мг/кг (приблизно 1/40 максимальної системної експозиції М1 у людини, заснованої на AUC). Однак у дворічних дослідженнях на мишах-самцях спостерігалося збільшення випадків утворення лімфоми при максимальній дослідженої пероральної дозуванні 15 мг/кг (1,7-кратної експозиції М1 у людини, заснованої на AUC). У тих же дослідженнях у мишей-самок спостерігалося одночасне, дозозалежне підвищення освіти бронхоальвеолярных аденом та карцином при зростаючих дозах, починаючи з 1,5 мг/кг (приблизно 1/10 експозиції М1 у людини, заснованої на AUC). Значення цих даних щодо клінічного використання лефлуномида не визначено.
Лефлуномід не виявляв мутагенності у тесті Еймса, тесті позапланового синтезу ДНК та/або тесті з гіпоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клітин яєчника китайського хом'ячка. Також лефлуномід не виявляв кластогенных властивостей микроядерном тесті на мишах in vivo та в цитогенетичному тесті на клітинах кісткового мозку китайських хом'ячків in vivo. Однак 4-трифторметиланилин (ТФМА), другорядний метаболіт лефлуномида, виявляв мутагенні властивості в тесті Еймса і в тесті з гіпоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клітин яєчника китайського хом'ячка і показав кластогенные властивості в тестуванні хромосомних аберацій на клітинах китайського хом'ячка in vitro. ТФМА не показав кластогенных властивостей микроядерном тесті на мишах in vivo або цитогенетичному тесті на клітинах кісткового мозку китайського хом'ячка in vivo.
Лефлуномід не впливає на фертильність самців і самок щурів при пероральних дозах до 4,0 мг/кг (орієнтовно 1/30 експозиції М1 у людини, заснованої на AUC).
Клінічні випробування
Ефективність лефлуномида у лікуванні ревматоїдного артриту (РА) була продемонстрована в 3 контрольованих випробуваннях. Полегшення симптоматики оцінювалася за допомогою Критерію відповіді ACR20, який є комплексом клінічних, лабораторних та функціональних досліджень при РА (ACR20 Responder Index, ACR – American College of Rheumatology — Американська колегія ревматологів). «ACR20 респондером» є пацієнт з РА, у якого спостерігається 20% або більше поліпшення при оцінці числа хворобливих/запалених суглобів і в 3 з наступних 5 критеріїв: загальної оцінки стану лікарем, загальної оцінки стану пацієнта, показника інвалідизації (за модифікованою анкетою оцінки здоров'я — MHAQ - Modified Health Assessment Questionnaire), візуального аналога больовий шкали і показника ШОЕ або концентрації С-реактивного білка. «ACR20 респондером в кінцевій точці» є пацієнт, у якого на момент закінчення досліджень спостерігалося 20% або більше поліпшення за вказаними вище параметрами. Затримка у прогресуванні структурних пошкоджень суглобів у порівнянні з контролем визначалася за допомогою шкали Шарпа шляхом загального підрахунку крайових ерозій і звужень суглобових щілин кистей/зап'ясть і переднього відділу стоп.
До початку клінічних випробувань всі пацієнти, яким був призначений лефлуномід, брали навантажувальну дозу 100 мг/день протягом 3 днів.
У клінічних випробуваннях US301 в США були рандомізовані 482 пацієнта з активною формою РА тривалістю не менше 6 міс. Пацієнти отримували лефлуномід у дозі 20 мг/день (n=182), або метотрексат із зростаючою дозуванням від 7,5 до 15 мг на тиждень (n=182), або плацебо (n=118). Всі пацієнти приймали фолієву кислоту по 1 мг двічі на день. Час лікування становило 52 тижнів.
У дослідженнях MN301 в Європі були рандомізовані 358 пацієнтів з активною формою РА, які отримували або лефлуномід 20 мг/день (n=133), або сульфасалазин 2,0 г/день (n=133), або плацебо (n=92). Тривалість лікування – 24 тижнів. Клінічні випробування MN303 в Європі були додатковим 6-місячним плацебо-неконтрольованим продовженням досліджень MN301, результатом яких було порівняння ефективності лефлуномида та сульфасалазину протягом 12 міс.
У клінічних випробуваннях MN302 в Європі були рандомізовані 999 пацієнтів з активною формою РА, які отримували або лефлуномід по 20 мг/день (n=501), або метотрексат у зростаючій дозі від 7,5 до 15 мг на тиждень (n=498). 10% пацієнтів додатково приймали фолієву кислоту. Час лікування становило 52 тижнів.
Результати клінічних випробувань
За даними Критерію відповіді ACR20 в кінцевій точці, кількість хворих на РА з поліпшеннями при лікуванні лефлуномидом було статистично достовірно вище в порівнянні з відповіддю на плацебо: 41% і 18% відповідно в групі US301, 49% і 28% відповідно в групах MN301/303. З цієї модифікації Критерію відповіді ACR20 ефективність лікування була стабільною з плином часу і становила через 6 міс 41%, а через 12 міс — 49%. Достовірних відмінностей в ефективності лікування між лефлуномидом і метотрексатом і між лефлуномидом і сульфасалазином не виявлено.
За основною модифікації ACR20 статистично значимий ефект лікування лефлуномидом у групи US301 в порівнянні з плацебо визначався вже через 1 міс після початку терапії (38 і 20% відповідно), досягав максимуму і стабілізувався на 3-6 міс (50-55 і 26-30% відповідно) і практично не змінювався протягом наступних 6 міс.
У таблиці 1 представлені порівняно кількості (у % від загального числа) ACR20, ACR50 і ACR70 відповідають пацієнтів з РА, у яких спостерігалося, відповідно, 20, 50 або 70% інтегральне поліпшення по досліджуваних параметрах (табл. 2).
Таблиця 1
Порівняльні результати клінічних досліджень лефлуномида
Досліджувана группаКритерий ответаACR 20�R 50�R 70%Плацебо-контрольовані исследованияUS301 (12 міс) лефлуномід (n=178)52,2134,3120,21 плацебо (n=118)26,37,64,2 метотрексат (n=180)45,622,89,4MN301 (6 міс) лефлуномід (n=130)54,6233,1210,02 плацебо (n=91)28,614,32,2 сульфасалазин (n=132)56,830,37,6 Плацебо-неконтрольовані исследованияMN302 (12 міс) лефлуномід (n=495)51,131,19,9 метотрексат (n=489)65,243,816,41 - p<0,001 (лефлуномід до плацебо)
2 - p<0,02 (лефлуномід до плацебо)
Таблиця 2
Середні зміни окремих параметрів досліджень, включених у Критерій відповіді ACR
ПараметрыПлацебо-контрольовані исследованияПлацебо-неконтрольовані исследованияUS301MN301MN302Лефлуномидметотрексатплацеболефлуномидметотрексатплацеболефлуномидметотрексатчисло хворобливих суставов1-7,7-6,6-3,0-9,7-8,1-4,3-8,3-9,7 Число збуджених суставов1-5,7-5,4-2,9-7,2-6,2-3,4-6,8-9,0 Оцінка пацієнтом-2,1-1,50,1-2,8-2,6-0,9-2,3-3,0 Оцінка лікарем-2,8-2,4-1,0-2,7-2,5-0,8-2,3-3,1 Інвалідизація-0,29-0,150,07-0,50-0,29-0,04-0,37-0,44 Інтенсивність боли2-2,2-1,7-0,5-2,7-2,0-0,9-2,1-2,9 ШОЕ-6,26-6,482,56-7,48-16,563,44-10,12-22,18 С-реактивний білок-0,62-0,500,47-2,26-1,190,16-1,86-2,451 - підрахунок стану 28 суглобів
2 - візуальний аналог больовий шкали (0 - немає болю, 10 - максимум)
За даними рентгенологічних досліджень структурних уражень суглобів, оцінюються за шкалою Шарпа, лікування лефлуномидом порівняно з плацебо статистично достовірно уповільнює швидкість прогресування РА. У пацієнтів групи US301 цей параметр склав 0,5 одиниці в рік при швидкості 2,2 одиниці у разі плацебо, а в дослідженнях MN301/303 спостерігалася стабілізація процесу, тоді як при прийомі плацебо швидкість рентгенологічного прогресування була 5,5 одиниць в рік. Достовірних відмінностей при лікуванні лефлуномидом і метотрексатом або лефлуномидом і сульфасалазином не спостерігалося.
Застосування речовини Лефлуномід| Производитель | Канонфарма продaкшн ЗАО |
| Страна производитель | Россия |
