ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ Протиепілептичний препарат. Ламотриджин є блокатором потенціал-залежних натрієвих каналів. В культурі нейронів він викликає потенціал-залежну блокаду безперервно повторюється імпульсації і пригнічує патологічний вивільнення глутамінової кислоти (амінокислота, яка відіграє ключову роль у розвитку епілептичних нападів), а також інгібує деполяризацію, викликану глутаматом. Ефективність Ламиктала запобігання розладів настрою у пацієнтів з біполярними розладами була продемонстрована на двох фундаментальних клінічних дослідженнях. В результаті комбінованого аналізу отриманих результатів було встановлено, що тривалість ремісії, определявшаяся як час до виникнення першого епізоду депресії і до першого епізоду манії/гипомании/змішаного після стабілізації, довше в групі ламотриджину порівняно з плацебо. Тривалість ремісії більш виражена для депресії. ФАРМАКОКІНЕТИКА Всмоктування Після прийому всередину ламотриджин швидко і повністю всмоктується з ШКТ, практично не піддається пресистемному метаболізму першого проходження. Смах у плазмі досягається приблизно через 2.5 години після прийому препарату. Час досягнення Смах злегка збільшується після прийому їжі, але ступінь абсорбції залишається незмінною. Фармакокінетика ламотриджину має лінійний характер при прийомі однократної дози до 450 мг (найбільша досліджена доза). Спостерігаються значні міжіндивідуальні коливання максимальної концентрації у рівноважному стані, проте з рідкісними коливаннями у кожної окремої людини. Розподіл Ламотриджин зв'язується з білками плазми приблизно на 55%. Малоймовірно, щоб вивільнення препарату зі зв'язку з білком могло призводити до розвитку токсичного ефекту. Vd складає 0.92-1.22 л/кг. Метаболізм В метаболізмі ламотриджину бере участь фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза). Ламотриджин незначною мірою підвищує свій власний метаболізм залежно від дози. Виведення У здорових дорослих кліренс ламотриджину у стані рівноважних концентрацій становить у середньому 39±14 мл/хв. Ламотриджин метаболізується до глюкуронідів, які виводяться нирками. Менше 10% препарату виводиться нирками в незміненому вигляді, близько 2% - через кишечник. Кліренс і T1/2 не залежать від дози. T1/2 у здорових дорослих людей становить в середньому від 24 год до 35 ч. У хворих з синдромом Жильбера спостерігалося зниження кліренсу препарату на 32% порівняно з контрольною групою, що не виходило за межі нормальних значень для загальної популяції. На T1/2 ламотриджину великий вплив мають спільно лікарські препарати, що приймаються. Середній T1/2 знижується приблизно до 14 год при одночасному прийомі з препаратами, що стимулюють глюкуронизацию, такими як карбамазепін та фенітоїн, та підвищується в середньому до 70 годин при одночасному прийомі з вальпроатом. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках У дітей кліренс ламотриджину при розрахунку на масу тіла вища, ніж у дорослих; він найбільш високий у дітей до 5 років. У дітей T1/2 ламотриджину зазвичай менший, ніж у дорослих. Його середнє значення приблизно дорівнює 7 год при одночасному прийомі з препаратами, що стимулюють глюкуронизацию, такими як карбамазепін та фенітоїн, та підвищується в середньому до 45-50 год при сумісному застосуванні з вальпроатом. Клінічно значущі відмінності в кліренсі ламотриджину у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими пацієнтами не виявлені. При порушенні функції нирок початкова доза ламотриджину обчислюється у відповідності зі стандартною схемою призначення протиепілептичного препарату. Зниження дози може знадобитися тільки при значному зниженні функції нирок. Початкова, зростаюча і підтримуюча дози повинні бути зменшені приблизно на 50% у пацієнтів з помірним ступенем печінкової недостатності (клас В за шкалою Чайлд-Пью) та на 75% - у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності (клас С за шкалою Чайлд-П'ю). Збільшення дози та підтримуюча доза повинні коригуватися залежно від клінічного ефекту. ДОЗУВАННЯ Епілепсія Дорослі та діти старше 12 років Для монотерапії початкова доза Ламиктала становить 25 мг 1 раз/добу протягом перших 2 тижнів з наступним підвищенням дози до 50 мг 1 раз/добу протягом наступних 2 тижнів. Потім дозу слід збільшувати на 50-100 мг кожні 1-2 тижні, поки не буде досягнутий оптимальний терапевтичний ефект. Стандартна підтримуюча доза для збереження оптимального терапевтичного ефекту становить 100-200 мг/добу в 1-2 прийоми. Деяким пацієнтам для досягнення терапевтичного ефекту потрібно призначення Ламиктала в дозі 500 мг/добу. У складі комбінованої терапії при спільному застосуванні Ламиктала з препаратами вальпроєвої кислоти у сполученні з іншими протиепілептичними препаратами (ПЕП) або без них початкова доза Ламиктала становить 25 мг через день протягом перших 2 тижнів; надалі — по 25 мг 1 раз/добу протягом наступних 2 тижнів. Потім дозу слід збільшувати максимально на 25-50 мг/добу кожні 1-2 тижні, поки не буде досягнутий оптимальний терапевтичний ефект. Стандартна підтримуюча доза для збереження оптимального терапевтичного ефекту становить 100-200 мг/добу в 1-2 прийоми. У складі комбінованої терапії при супутній терапії ПЕП або іншими препаратами, що індукують глюкуронизацию ламотриджину (фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал і примідон), у поєднанні або без інших ПЕП (за винятком препаратів вальпроєвої кислоти): початкова доза Ламиктала становить 50 мг 1 раз/добу протягом перших 2 тижнів, у подальшому протягом наступних 2 тижнів – 100 мг/добу в 2 прийоми. Потім дозу підвищують на 100 мг кожні 1-2 тижні, поки не буде досягнутий оптимальний терапевтичний ефект. Стандартна підтримуюча доза становить 200-400 мг/добу в 2 прийоми. Деяким пацієнтам для досягнення терапевтичного ефекту може знадобитися доза 700 мг/добу. У складі комбінованої терапії з окскарбазепином у поєднанні з якими-небудь іншими індукторами або інгібіторами глюкуронізації ламотриджину або без них початкова доза Ламиктала становить 25 мг 1 раз/добу протягом перших 2 тижнів, у подальшому - 50 мг/добу в 1 прийом протягом наступних 2 тижнів. Потім доза збільшується максимально на 50-100 мг кожні 1-2 тижні, поки не буде досягнутий оптимальний терапевтичний ефект. Стандартна підтримуюча доза становить 100-200 мг на добу в 1 або 2 прийоми. Через ризик розвитку висипу не слід перевищувати початкову дозу препарату і рекомендований режим підвищення доз. Діти віком від 2 до 12 років Необхідно зазначити, що точне проведення початкової терапії Ламикталом в таблетках по 5 мг щодо запропонованого режиму дозування неможливо, якщо маса тіла дитини менше 17 кг Найімовірніше, що дітям у віці від 2 до 6 років будуть потрібні найбільші підтримуючі дози. Початкова доза Ламиктала при монотерапії типових абсансів становить 0,3 мг/кг маси тіла /добу в 1 або 2 прийоми протягом перших 2 тижнів з наступним підвищенням дози до 0.6 мг/кг/добу в 1 або 2 прийоми протягом наступних 2 тижнів. Потім дозу слід підвищувати максимально на 0.6 мг/кг кожні 1-2 тижні до тих пір, поки не буде досягнутий оптимальний терапевтичний ефект. Звичайна підтримуюча доза для досягнення оптимального терапевтичного ефекту становить від 1 до 10 мг/кг/добу в 1 або 2 прийоми, хоча деяким пацієнтам з типовими абсансами для досягнення терапевтичного ефекту потрібні більш високі дози. У складі комбінованої терапії при застосуванні Ламиктала з препаратами вальпроєвої кислоти у сполученні з іншими ПЕП або без них початкова доза Ламиктала становить 0.15 мг/кг маси тіла 1 раз/добу протягом перших 2 тижнів, у подальшому – 0.3 мг/кг 1 раз/добу протягом наступних 2 тижнів. Потім доза повинна бути збільшена на 0.3 мг/кг кожні 1-2 тижні, поки не буде досягнутий оптимальний терапевтичний ефект. Стандартна підтримуюча доза становить 1-5 мг/кг/добу в 1-2 прийоми. Максимальна добова доза - 200 мг. У складі комбінованої терапії при супутній терапії ПЕП або іншими препаратами, що індукують глюкуронизацию ламотриджину (фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал і примідон), у поєднанні з іншими ПЕП або без них (за винятком препаратів вальпроєвої кислоти): початкова доза Ламиктала становить 0.6 мг/кг/добу в 2 прийоми протягом перших 2 тижнів, у подальшому – 1.2 мг/кг/добу в 2 прийоми протягом наступних 2 тижнів. Потім дозу слід підвищувати максимально на 1,2 мг/кг/добу кожні 1-2 тижні, поки не буде досягнутий оптимальний терапевтичний ефект. Стандартна підтримуюча доза, при якій досягається максимальний терапевтичний ефект становить 5-15 мг/кг/добу в 2 прийоми. Максимальна добова доза - 400 мг. У складі комбінованої терапії з окскарбазепином без будь-яких інших індукторів чи інгібіторів глюкуронізації ламотриджину, початкова доза Ламиктала становить 0,3 мг/кг маси тіла 1 або 2 рази на добу протягом перших 2 тижнів, у подальшому - 0.6 мг/кг/добу в 1 або 2 прийоми протягом наступних 2 тижнів. Потім доза підвищується максимально на 0.6 мг/кг кожні 1-2 тижні, поки не буде досягнутий оптимальний терапевтичний ефект. Стандартна підтримуюча доза дорівнює 1-10 мг/кг/добу в 1 або 2 прийоми. Максимальна доза становить 200 мг/добу. Щоб бути впевненим у тому, що підтримується терапевтична доза, необхідно контролювати масу тіла дитини і коригувати дозу препарату при її зміні. Через ризик розвитку висипу не слід перевищувати початкову дозу препарату і рекомендований режим підвищення доз. Відсутня достатня інформація щодо застосування Ламиктала у дітей молодше 2 років. При відміні супутніх протиепілептичних препаратів для переходу на монотерапію Ламикталом або при призначенні на фоні прийому Ламиктала інших лікарських засобів або ПЕП необхідно брати до уваги те, що це може вплинути на фармакокінетику ламотриджину. Біполярні порушення Дорослі пацієнти старше 18 років Через ризик розвитку висипу не слід перевищувати початкову дозу препарату і подальший режим підвищення доз. Підтримуюча стабілізуюча доза змінюється в залежності від клінічного ефекту. У складі комбінованої терапії при спільному застосуванні Ламиктала та інших ПЕП, що інгібують печінкові ферменти (наприклад, з препаратами вальпроєвої кислоти), протягом перших 2 тижнів Ламиктал призначають у дозі 25 мг через день, потім - 25 мг 1 раз/добу протягом наступних 2 тижнів, на 5 тижні дозу слід збільшити до 50 мг/добу в 1-2 прийоми. Стабілізуюча доза на 6 тижні становить 100 мг/добу в 1-2 прийоми; однак вона може бути збільшена до максимальної добової 200 мг залежно від клінічного ефекту. У складі комбінованої терапії при спільному застосуванні Ламиктала та інших ПЕП, що індукують печінкові ферменти (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал) у пацієнтів, які не отримують препарати вальпроєвої кислоти, протягом перших 2 тижнів Ламиктал призначають у дозі 50 мг 1 раз/добу, на 3-4 тижні - 100 мг/добу в 2 прийоми, на 5 тижні - 200 мг/добу в 2 прийоми. На 6 тижні доза може бути збільшена до 300 мг/добу, однак стабілізуюча доза для досягнення оптимального терапевтичного ефекту становить 400 мг/добу в 2 прийоми, і призначається, починаючи з 7 тижня. При монотерапії Ламикталом або у складі комбінованої терапії при спільному застосуванні Ламиктала з препаратами літію, бупропионом, оланзапином, окскарбазепином, без застосування індукторів чи інгібіторів глюкуронізації ламотриджину протягом перших 2 тижнів Ламиктал призначають у дозі 25 мг 1 раз/добу, на 3-4 тижня - 50 мг/добу в 1-2 прийоми, на 5 тижні - 100 мг/добу в 1-2 прийоми. Стабілізуюча доза на 6 тижні становить 200 мг/добу в 1-2 прийоми. Однак під час клінічних випробувань застосовувалися дози у межах від 100 до 400 мг.
