Опис лікарської форми: Таблетки 10 мг, вкриті плівковою оболонкою: круглі, двоопуклі, рожевого кольору; методом видавлювання нанесена гравірування: на одній стороні — трикутник з позначенням дозування (10), на інший — фірмовий байеровский хрест. Вид таблетки на зламі: однорідна маса білого кольору, з оболонкою рожевого кольору. Таблетки 15 мг, вкриті плівковою оболонкою: круглі, двоопуклі, рожево-коричневого кольору; методом видавлювання нанесена гравірування: на одній стороні — трикутник з позначенням дозування (15), на інший — фірмовий байеровский хрест. Вид таблетки на зламі: однорідна маса білого кольору, оточена оболонкою рожево-коричневого кольору Таблетки 20 мг, вкриті плівковою оболонкою: круглі, двоопуклі, червоно-коричневого кольору; методом видавлювання нанесена гравірування: на одній стороні — трикутник з позначенням дозування (20), на інший — фірмовий байеровский хрест. Вид таблетки на зламі: однорідна маса білого кольору, оточена оболонкою червоно-коричневого кольору. Фармакологічна дія: Фармакологічна дія - інгібуючий фактор Ха, антикоагулянтну. Фармакодинаміка: Механізм дії. Ривароксабан — високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що володіє високою біодоступністю при прийомі всередину. Активація фактора X з утворенням фактора Ха через внутрішній і зовнішній шлях згортання відіграє центральну роль в коагуляционном каскаді. Фармакодинамічні ефекти. У людини спостерігалося дозозалежне пригнічення фактора Ха. Ривароксабан чинить дозозалежну вплив на ПВ, значення якого добре корелюють з концентраціями препарату в плазмі (r=0,98), якщо для аналізу використовується набір Neoplastin®. При використанні інших реактивів результати будуть відрізнятися. ПВ слід вимірювати в секундах, оскільки MHO відкалібровано і сертифіковано лише для похідних кумарину і не може застосовуватися для інших антикоагулянтів. У пацієнтів, яким проводяться великі ортопедичні операції, 5/95-процентилі для ПВ (Neoplastin®) через 2-4 год після прийому таблетки (тобто на максимумі ефекту) варіюють від 13 до 25 с. Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат, отримуваний з допомогою HepTest®; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. Ривароксабан також впливає на активність анти-Ха фактора, однак стандарти для калібрування відсутні. У період лікування ривароксабаном проводити моніторинг параметрів згортання крові не потрібно. У здорових чоловіків і жінок старше 50 років подовження інтервалу QT під впливом ривароксабану не спостерігалося. Фармакокінетика: Всмоктування та біодоступність. Абсолютна біодоступність ривароксабану після прийому в дозі 10 мг висока (80-100%). Ривароксабан швидко всмоктується; Cmax досягається через 2-4 год після прийому таблетки. При прийомі ривароксабану в дозі 10 мг з їжею не відзначено зміни AUC та Cmax. Ривароксабан у дозі 10 мг може призначатися для прийому під час їжі або незалежно від прийому їжі. Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною індивідуальною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 до 40%, за винятком дня проведення хірургічного втручання і наступного дня, коли мінливість в експозиції висока (70%). Розподіл. В організмі людини велика частина ривароксабану (92-95%) зв'язується з білками плазми, основним зв'язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Vss помірний, становить приблизно 50 л. Метаболізм і виведення. При прийомі всередину приблизно 2/3 від призначеної дози ривароксабану піддається метаболізму і надалі виводиться рівними частинами з сечею і калом. Третина дози виводиться за допомогою прямої ниркової екскреції в незміненому вигляді, головним чином, за рахунок активної ниркової секреції. Ривароксабан метаболізується за допомогою ізоферментів CYP3A4, CYP2J2, а також за допомогою механізмів, незалежних від системи цитохромів. Основними процесами біотрансформації є окислення морфолиновой групи і гідроліз амідних зв'язків. Згідно з отриманими in vitro даними, ривароксабан є субстратом для білків-переносників P-gp (Р-глікопротеїну) і Всгр (білка стійкості раку молочної залози). Незмінений ривароксабан є єдиним активним з'єднанням в людській плазмі, метаболіти у великій концентрації або активні циркулюючі метаболіти в плазмі не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, може бути віднесений до лікарських речовин з низьким рівнем кліренсу. При виведенні ривароксабану з плазми кінцевий T1/2 становить від 5 до 9 год у молодих пацієнтів та від 11 до 13 год у літніх пацієнтів. Підлога/Літній вік (старше 65 років). У літніх пацієнтів концентрація ривароксабану в плазмі вище, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно в 1,5 рази перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок потенційного зниження загального та ниркового кліренсу. У чоловіків і жінок клінічно значущі розходження фармакокінетики не виявлені. Маса тіла. Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 і більше 120 кг) лише незначно впливає на концентрацію ривароксабану в плазмі (різниця становить менше 25%). Дитячий вік. Дані по цій віковій категорії відсутні. Міжетнічні відмінності. Клінічно значущі розходження фармакокінетики і фармакодинаміки у пацієнтів європеоїдної, афро-американської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігалися. Печінкова недостатність. Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ривароксабану вивчався у хворих, розподілених по класам згідно з класифікацією Чайлд-П'ю (згідно зі стандартними процедурами у клінічних дослідженнях). Класифікація Чайлд-П'ю дозволяє оцінити прогноз хронічних захворювань печінки, головним чином цирозу. У пацієнтів, яким планується проведення антикоагулянтної терапії, особливо важливим критичним моментом порушення функції печінки є зменшення синтезу факторів згортання крові в печінці. Так як цей показник відповідає тільки одному з п'яти клінічних/біохімічних критеріїв, що складають класифікацію Чайлд-П'ю, ризик розвитку кровотечі не зовсім чітко корелює з даною класифікацією. Питання про лікування таких пацієнтів антикоагулянтами має вирішуватися незалежно від класу за класифікацією Чайлд-П'ю. Ривароксабан протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що протікають з коагулопатією, що обумовлює клінічно значущий ризик кровотеч. У хворих на цироз печінки з легким ступенем печінкової недостатності (клас А за Чайлд-П'ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася (в середньому відмічалося збільшення AUC ривароксабану в 1,2 рази) від відповідних показників у контрольній групі здорових випробовуваних. Значущі відмінності фармакодинамічних властивостей між групами були відсутні. У хворих цирозом печінки та печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за Чайлд-П'ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (в 2,3 рази) порівняно зі здоровими добровольцями внаслідок значно зниженого кліренсу лікарської речовини, що вказує на серйозне захворювання печінки. Пригнічення активності фактора Ха було виражено сильніше (в 2,6 рази), ніж у здорових добровольців. ПВ також у 2,1 рази перевищувала показники у здорових добровольців. За допомогою вимірювання ПВ оцінюється зовнішній шлях коагуляції, що включає фактори згортання VII, X, V, II і I, які синтезуються в печінці. Пацієнти з среднетяжелой печінковою недостатністю більш чутливі до ривароксабану, що є наслідком більш тісного взаємозв'язку фармакодинамічних ефектів і фармакокінетичних параметрів, особливо між концентрацією і ПВ. Дані щодо пацієнтів з печінковою недостатністю класу С за класифікацією Чайлд-П'ю відсутні. Ниркова недостатність. У хворих з нирковою недостатністю спостерігалося збільшення концентрації ривароксабану в плазмі крові, обернено пропорційне зниження ниркової функції, оцінюваної за кліренсом креатиніну. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого (Cl креатиніну 80-50 мл/хв), середньої (Cl креатиніну <50-30 мл/хв) або тяжкою (Cl креатиніну <30-15 мл/хв) ступеня спостерігалося збільшення концентрації ривароксабану в плазмі (AUC) в 1,4, 1,5 і 1,6 рази відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Відповідне збільшення фармакодинамічних ефектів було більш вираженим. У пацієнтів з легкою, среднетяжелой і важкою нирковою недостатністю загальне пригнічення активності фактора Ха збільшувалася в 1,5, 1,9 і 2 рази порівняно зі здоровими добровольцями; ПВ — внаслідок зміни активності фактора Ха також зростала в 1,3, 2,2 і 2,4 рази відповідно. Дані про застосування ривароксабану у пацієнтів з Cl креатиніну 30-15 мл/хв обмежені, у зв'язку з чим слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату у даної категорії пацієнтів. Дані про застосування ривароксабану у пацієнтів з Cl креатиніну <15 мл/хв відсутні, у зв'язку з чим не рекомендується застосовувати препарат у цієї категорії пацієнтів. Показання препарату Ксарелто®: Таблетки,вкриті плівковою оболонкою, 10 мг Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у пацієнтів, що піддаються великим ортопедичним оперативних втручань на нижніх кінцівках. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою 15 і 20 мг Профілактика інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження. Протипоказання: підвищена чутливість до ривароксабану або будь-яких допоміжних речовин, що містяться в таблетці; клінічно значущі активні кровотечі (наприклад внутрішньочерепний, шлунково-кишкова); захворювання печінки, що протікають з коагулопатією, яка обумовлює клінічно значущий ризик кровотечі; вагітність і період лактації (період грудного вигодовування); дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність і безпека для пацієнтів цієї вікової групи не встановлені); застосування ривароксабану не вивчався в клінічних дослідженнях при оперативних втручаннях з приводу перелому стегнової кістки. Тому застосування ривароксабану не рекомендується для цієї категорії пацієнтів (для таблеток по 10 мг); клінічні дані про застосування ривароксабану у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (Cl креатиніну <15 мл/хв) відсутні. Тому застосування ривароксабану не рекомендується для даної категорії пацієнтів. спадкова непереносимість лактози/галактози (наприклад, викликана недостатністю лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози), оскільки до складу даного лікарського препарату входить лактоза. З ОБЕРЕЖНІСТЮ: Обережності слід дотримуватися в наступних випадках: лікування пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (у т. ч. при вродженій чи набутій схильності до кровотеч, неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертензії, виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки в стадії загострення, нещодавно перенесеної виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки, судинної ретинопатії, нещодавно перенесеному внутрішньочерепному або внутримозговом крововиливі, при патології судин спинного або головного мозку, після нещодавно перенесеної операції на головному, спинному мозку або очах, при бронхоектазах або легеневій кровотечі в анамнезі); лікування пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (Cl креатиніну — <50-30 мл/хв), які отримують одночасно препарати, що підвищують концентрації ривароксабану в плазмі крові (див. «Взаємодія»); лікування пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (Cl креатиніну — <30-15 мл/хв), оскільки внаслідок основного захворювання такі пацієнти схильні до підвищеного ризику як кровотечі, так і тромбоутворення; ривароксабан не рекомендується до застосування у пацієнтів, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи (наприклад, кетоконазолом) або інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, ритонавіром). Ці лікарські препарати є сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну. Як наслідок, ці лікарські препарати можуть підвищувати концентрації ривароксабану в плазмі до клінічно значущого рівня (у середньому в 2,6 рази),що збільшує ризик розвитку кровотеч. Флуконазол (протигрибковий препарат азолової групи), помірно пригнічує ізофермент CYP3A4, чинить менший вплив на виведення ривароксабану і може застосовуватися спільно з ривароксабаном (див. «Взаємодія»); Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю або підвищеним ризиком кровотечі і пацієнти, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи або інгібіторами протеази ВІЛ, після початку лікування повинні перебувати під пильним медичним наглядом для своєчасного виявлення ускладнень у вигляді кровотеч. Такий контроль може включати регулярне фізикальне обстеження пацієнтів, ретельне спостереження за виділеннями по дренажу хірургічної рани і періодичні вимірювання рівня гемоглобіну. Будь зниження гемоглобіну або ПЕКЛО, для якого немає пояснення, є підставою для пошуку місця кровотечі. пацієнти, які отримують лікарські препарати, що впливають на гемостаз (наприклад НПЗЗ, антиагреганти або інші антитромботичні засоби); пацієнти з ризиком загострення виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки може бути виправдано призначення профілактичного противоязвенного лікування. Застосування при вагітності і годуванні груддю: Вагітність. Ефективність і безпека застосування Ксарелто® у вагітних не встановлені. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показали виражену токсичність ривароксабану для материнського організму, пов'язану з фармакологічною дією препарату (наприклад ускладнення у вигляді крововиливів) і приводить до репродуктивної токсичності. Первинного тератогенного потенціалу не виявлено. Внаслідок можливого ризику розвитку кровотечі і здатності проникати через плаценту ривароксабан протипоказаний при вагітності. Жінкам із збереженою репродуктивною здатністю слід використовувати ефективні методи контрацепції в період лікування ривароксабаном.
Лактація. Ефективність і безпека застосування Ксарелто® у жінок в період грудного вигодовування не встановлені. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показують, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Ривароксабан може застосовуватися тільки після скасування грудного вигодовування.
Фертильність. В дозах до 200 мг/кг ривароксабан не впливає на чоловічу або жіночу фертильність. Побічні дії: Безпека Ксарелто® оцінювали у чотирьох дослідженнях III фази з участю 6097 пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію на нижніх кінцівках (тотальне протезування колінного чи кульшового суглоба) і отримували лікування Ксарелто® 10 мг тривалістю до 39 днів, а також у двох дослідженнях III фази лікування ВТЕ, що включали 2194 пацієнта, які отримували або по 15 мг Ксарелто® два рази на день протягом 3 тижнів, після чого слідувала доза 20 мг 1 раз на день, або по 20 мг 1 раз на день до 21 міс. Крім того, з двох досліджень III фази, що включали 7750 пацієнтів, були отримані дані щодо безпеки застосування препарату у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження, які отримували, принаймні, одну дозу Ксарелто®. Враховуючи механізм дії, застосування Ксарелто® може супроводжуватися підвищеним ризиком прихованого або явного кровотечі з будь-яких органів і тканин, що може приводити до постгеморагічної анемії. Ризик розвитку кровотеч може збільшуватися у пацієнтів із неконтрольованою артеріальною гіпертензією та/або при спільному застосуванні з препаратами, що впливають на гемостаз (див. «З обережністю»). Ознаки, симптоми і ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний результат) варіюють залежно від локалізації, інтенсивності або тривалості кровотечі та/або анемії (див. «Передозування»). Геморагічні ускладнення можуть проявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в об'ємі або шоком, які неможливо пояснити іншими причинами. В деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях і стенокардія.
При застосуванні Ксарелто® реєструвалися і такі відомі ускладнення, вторинні по відношенню до тяжких кровотеч, як компартмент-синдром та ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Таким чином, слід враховувати можливість кровотечі при оцінці стану будь-якого пацієнта, який отримує антикоагулянти. Узагальнені дані про частоту небажаних реакцій, зареєстрованих для Ксарелто®, наведені в таблиці нижче. У групах, розділених за частотою, небажані ефекти представлені в порядку зменшення їх тяжкості, наступним чином: часто (≥1/100 і <1/10), нечасто (≥1/1000 і <1/100) та рідко (≥1/10000 і <1/1000); дуже рідко (<1/10000). Взаємодія: Фармакокінетичні взаємодії:
Виведення ривароксабану здійснюється головним чином шляхом метаболізму в печінці, опосередкованого системою цитохрому Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а також шляхом ниркової екскреції незміненої лікарської речовини з використанням систем переносників P-gp/Bcrp (Р-глікопротеїну/білка стійкості раку молочної залози) (див. «Фармакокінетика»). Ривароксабан не пригнічує та не індукує ізофермент CYP3A4 та інші важливі ізоформи цитохрому. Одночасне застосування ривароксабану й сильних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну може призвести до зниження ниркового і печінкового кліренсу і, таким чином, значно збільшити системний вплив. Спільне застосування ривароксабану й азолового протигрибкового засобу кетоконазолу (в дозі 400 мг 1 раз на добу), який є сильним інгібітором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану в 2,6 рази і збільшення середньої Cmax ривароксабану в 1,7 рази, що супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату. Спільне призначення ривароксабану та інгібітора протеаз ВІЛ ритонавіру (у дозі 600 мг 2 рази на добу), який є сильним інгібітором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до збільшення середньої рівноважної AUC ривароксабану в 2,5 рази і збільшення середньої Cmax ривароксабану в 1,6 рази, що супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату. У зв'язку з цим ривароксабан не рекомендується до застосування у пацієнтів, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи або інгібіторами протеази ВІЛ (див. «Протипоказання», підрозділ «З обережністю»). Очікується, що інші лікарські речовини, сильно пригнічують лише один зі шляхів виведення ривароксабану — з участю CYP3A4 або Р-глікопротеїну — будуть збільшувати концентрацію ривароксабану в плазмі до менш значущих значень. Кларитроміцин (у дозі 500 мг 2 рази на добу), сильно пригнічує ізофермент CYP3A4 і помірно пригнічує Р-глікопротеїн, викликав збільшення значень AUC в 1,5 рази і Cmax ривароксабану в 1,4 рази. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC і Cmax і вважається клінічно незначущу. Еритроміцин (у дозі 500 мг 3 рази на добу), помірно пригнічує ізофермент CYP3A4 та Р-глікопротеїн, викликав збільшення значень AUC і Cmax ривароксабану в 1,3 рази. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC і Cmax і вважається клінічно незначущу. Спільне призначення ривароксабану і рифампіцину, який є сильним індуктором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до зниження середньої AUC ривароксабану приблизно на 50% і паралельного зменшення його фармакодинамічних ефектів. Спільне застосування ривароксабану з іншими сильними індукторами CYP3A4 (наприклад, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або препаратами звіробою звичайного) також може призвести до зниження концентрації ривароксабану в плазмі. Зменшення концентрації ривароксабану в плазмі визнано клінічно незначущу. Фармакодинамічні взаємодії: Після комбінованого призначення еноксапарину натрію (одноразова доза 40 мг) і ривароксабану (одноразова доза 10 мг) спостерігалося підсумовування їх ефектів відносно активності анти-Ха фактора, не супроводжувалося додатковою підсумовуванням ефектів відносно проб на згортання крові (ПЧ, АЧТЧ). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану. Після спільного призначення ривароксабану та напроксену в дозі 500 мг клінічно значущого подовження часу кровотечі не спостерігалося. Тим не менш, у окремих осіб можливий більш виражений фармакодинамічний відповідь. Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном і клопидогрелом (ударна доза — 300 мг із наступним призначенням підтримуючих доз — 75 мг), але у частини пацієнтів виявлено значуще збільшення часу кровотечі, не коррелировавшее з агрегацією тромбоцитів і вмістом Р-селектина або GPIIb/IIIa-рецептора. Перехід пацієнтів з варфарину (MHO від 2 до 3) на Ксарелто® (20 мг) збільшувало ПВ/МНВ (Неопластин) в більшій мірі, ніж цього можна було б очікувати при простому підсумовуванні ефектів (окремі значення MHO можуть досягати 12), в той час як вплив на АЧТЧ, пригнічення активності фактора Ха і ендогенний потенціал тромбіну було адитивним. У разі необхідності дослідження фармакодинамічних ефектів Ксарелто® під час перехідного періоду, в якості необхідних тестів, на які не впливає варфарин, можна використовувати визначення активності анти-Ха, PiCT і HepTest®. Починаючи з 4-го дня після припинення застосування варфарину всі результати аналізів (у т. ч. ПЧ, АЧТЧ, інгібування активності фактора Ха і на ЕПТ (ендогенний потенціал тромбіну) відображають лише вплив Ксарелто® (див. «Спосіб застосування та дози»). Між варфарином і Ксарелто® не було зареєстровано ніяких фармакокінетичних взаємодій. Несумісність. Невідома. Вплив на лабораторні параметри. Препарат Ксарелто® чинить вплив на показники згортання крові (ПЧ, АЧТЧ, HepTest®) у зв'язку зі своїм механізмом дії. Передозування: Були зареєстровані поодинокі випадки передозування при прийомі ривароксабану до 600 мг без розвитку кровотеч або інших несприятливих реакцій. У зв'язку з обмеженим всмоктуванням очікується розвиток низькорівневого плато концентрації препарату без подальшого збільшення його середньої концентрації в плазмі крові при застосуванні доз, що перевищують терапевтичні, рівні 50 мг і вище. Специфічний антидот ривароксабану невідомий. У разі передозування для зниження всмоктування ривароксабану можна використати активоване вугілля. Зважаючи на інтенсивне зв'язування з білками плазми крові, очікується, що ривароксабан не буде виводитися при проведенні діалізу. Лікування кровотеч:
Якщо у пацієнта, який отримує ривароксабан, виникло ускладнення у вигляді кровотечі, наступний прийом препарату слід відкласти або при необхідності скасувати лікування даним препаратом. T1/2 ривароксабану становить приблизно 5-13 ч. Лікування повинно бути індивідуальним залежно від тяжкості і локалізації кровотечі. При необхідності можна використовувати відповідне симптоматичне лікування, таке як механічна компресія (наприклад при важких носових кровотечах), хірургічний гемостаз з оцінкою його ефективності, інфузійна терапія та гемодинамічна підтримка, застосування препаратів крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, в залежності від того, виникла анемія або коагулопатія) або тромбоцитів. Якщо перераховані вище заходи не призводять до усунення кровотечі, можуть бути призначені специфічні прокоагулянтные препарати зворотної дії, такі як фактори згортання крові II, VII, IX і X в комбінації (протромбіновий комплекс), антиінгібіторний коагулянтный комплекс або эптаког альфа (активований). Проте в даний час досвід застосування даних препаратів у пацієнтів, які отримують Ксарелто®, досить обмежений. Очікується, що протаміну сульфат і вітамін К не впливають на противосвертывающую активність ривароксабану. Досвіду застосування антифібринолітичних препаратів (транексамовая кислота, амінокапронова кислота) у пацієнтів, які отримують Ксарелто®, також немає. Наукове обґрунтування доцільності або досвід використання системних гемостатичних препаратів десмопресину і апротиніну у пацієнтів, які отримують Ксарелто® відсутня. Особливі вказівки: Для всіх дозувань Антитромботичні препарати, включаючи ривароксабан слід з обережністю використовувати у лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (див. «Протипоказання», підрозділ «З обережністю»). У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (Cl креатиніну <30 мл/хв) концентрація ривароксабану в плазмі може бути значимо підвищена, що може призвести до підвищеного ризику кровотеч. Внаслідок основного захворювання для цих пацієнтів підвищений ризик як кровотечі, так і тромбозу (див. «Протипоказання», підрозділ «З обережністю»). При непоясненному зниження гемоглобіну або ПЕКЛО необхідно шукати джерело кровотечі. Для таблеток 10 мг Застосування ривароксабану не вивчався в клінічних дослідженнях при оперативних втручаннях, що вживаються при переломах стегна (див. «Протипоказання»). На тлі лікування ривароксабаном подовження інтервалу QТ не спостерігалось. При виконанні спиномозковий і епідуральної пункції/спінальної анестезії для пацієнтів, які отримують інгібітори агрегації тромбоцитів з метою профілактики тромбоемболічних ускладнень, існує ризик розвитку епідуральної або спиномозковий гематоми, яка може призвести до тривалого паралічу. Ризик цих подій надалі підвищується при використанні постійних катетерів або супутньому застосуванні лікарських препаратів, що впливають на гемостаз. Травма при виконанні епідуральної або спиномозковий пункції або повторна пункція також можуть сприяти підвищенню ризику. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням для виявлення ознак або симптомів неврологічних порушень (наприклад оніміння або слабкість ніг, дисфункції кишечника або сечового міхура). При виявленні неврологічних розладів необхідна термінова діагностика і лікування. Лікар повинен зіставити потенційну користь і ризик перед проведенням спиномозкового втручання у пацієнтів, які отримують антикоагулянти або готуються до отримання антикоагулянтів з метою профілактики тромбозу. Епідуральний катетер витягують не раніше ніж через 18 год після призначення останньої дози ривароксабану. Ривароксабан не слід призначати раніше ніж через 6 год після вилучення епідурального катетера. У разі травматичною пункції призначення ривароксабану слід відкласти на 24 год. Для таблеток 15 і 20 мг Безпека та ефективність застосування Ксарелто® у пацієнтів з штучними клапанами серця не вивчалися, отже, немає даних, що підтверджують, що застосування Ксарелто® 20 мг (15 мг — у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок) забезпечує достатній антикоагулянтний ефект у даної категорії пацієнтів. У пацієнтів з ризиком розвитку виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки може бути призначено відповідне профілактичне лікування. Якщо необхідно проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання, прийом Ксарелто® слід припинити принаймні за 24 год до втручання та на підставі висновку лікаря. Якщо процедуру не можна відкласти, підвищений ризик кровотечі слід оцінювати у порівнянні з необхідністю термінового втручання. Прийом Ксарелто® слід відновити після інвазивної процедури або хірургічного втручання, за умови наявності відповідних клінічних показників та адекватного гемостазу (див. «Фармакологічні властивості / Метаболізм і виведення»). Для всіх дозувань Дані з безпеки, отримані з доклінічних досліджень. За винятком ефектів, пов'язаних з посиленням фармакологічної дії (кровотеча), при аналізі доклінічних даних, отриманих у дослідженнях фармакологічної безпеки, специфічної небезпеки для людини не виявлено. Вплив на здатність керувати автомобілем або виконувати роботи, що потребують підвищеної швидкості фізичних та психічних реакцій. Дослідження впливу препарату на здатність керувати автотранспортом/працювати з рухомими механізмами не проводилися. У післяопераційному періоді часто відзначалися випадки непритомності і запаморочення (див. «Побічні дії»). Пацієнтам, у яких виникають дані несприятливі реакції, не слід керувати автотранспортом або працювати з рухомими механізмами.
