Фармакологічна дія: Антикоагулянт прямої дії. Ривароксабан - високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що володіє високою біодоступністю при прийомі всередину.
Активація фактора X з утворенням фактора Ха через внутрішній і зовнішній шлях згортання відіграє центральну роль в коагуляционном каскаді.
У людини спостерігалося дозозалежне пригнічення фактора Ха. Ривароксабан чинить дозозалежну вплив на протромбіновий час і близько корелює з концентраціями в плазмі (r=0.98), якщо для аналізу використовується набір Neoplastin®. При використанні інших реактивів результати будуть відрізнятися. Протромбіновий час слід вимірювати в секундах, оскільки MHO відкалібровано і сертифіковано лише для похідних кумарину і не може застосовуватися для інших антикоагулянтів. У пацієнтів, яким проводяться великі ортопедичні операції, 5/95-процентилі для протромбінового часу (Neoplastin®) через 2-4 год після прийому таблетки (тобто на максимумі ефекту) варіюють від 13 до 25 секунд.
Також ривароксабан дозозалежно збільшує АЧТЧ і результат HepTest®; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. Ривароксабан також впливає на активність анти-Ха фактора, однак стандарти для калібрування відсутні.
У період лікування ривароксабаном проводити моніторинг параметрів згортання крові не потрібно.
У здорових чоловіків і жінок старше 50 років подовження інтервалу QT під впливом ривароксабану не спостерігалося.
Фармакокінетика: Всмоктування:
Абсолютна біодоступність ривароксабану після прийому дози 10 мг висока (80-100%). Ривароксабан швидко всмоктується; Cmax досягається через 2-4 год після прийому таблетки.
При прийомі ривароксабану в дозі 10 мг з їжею не відзначено зміни AUC та Cmax.
Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною індивідуальною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30% до 40%, за винятком дня проведення хірургічного втручання і наступного дня, коли мінливість в експозиції висока (70%).
Розподіл:
В організмі людини велика частина ривароксабану (92-95%) зв'язується з білками плазми, основним зв'язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Vd - помірний, Vss становить приблизно 50 л.
Метаболізм:
Ривароксабан метаболізується за допомогою ізоферментів CYP3A4, CYP2J2, а також за допомогою механізмів, незалежних від системи цитохромів. Основними ділянками біотрансформації є окислення морфолиновой групи і гідроліз амідних зв'язків.
Згідно з отриманими in vitro даними ривароксабан є субстратом для білків-переносників P-gp (Р-глікопротеїну) і Всгр (білка резистентності раку молочної залози).
Незмінений ривароксабан є єдиним активним з'єднанням в людській плазмі, значимі або активні циркулюючі метаболіти в плазмі не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, може бути віднесений до лікарських речовин з низьким рівнем кліренсу.
Виведення:
При виведенні ривароксабану з плазми кінцевий T1/2 становить від 5 до 9 год у молодих пацієнтів.
При прийомі всередину приблизно 2/3 від призначеної дози ривароксабану піддається метаболізму і надалі виводиться рівними частинами з сечею і калом. Третина дози виводиться за допомогою прямої ниркової екскреції в незміненому вигляді, головним чином, за рахунок активної ниркової секреції.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
У літніх пацієнтів (старше 65 років) концентрації ривароксабану в плазмі вище, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно в 1.5 рази перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок потенційного зниження загального та ниркового кліренсу. При виведенні ривароксабану з плазми кінцевий T1/2 у літніх пацієнтів складає від 11 до 13 год.
У чоловіків і жінок клінічно значущі розходження фармакокінетики не виявлені.
Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначно впливає на концентрацію ривароксабану в плазмі (різниця становить менше 25%).
Дані щодо фармакокінетики у дітей відсутні.
Клінічно значущі розходження фармакокінетики і фармакодинаміки у пацієнтів європеоїдної, афро-американської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігалися.
Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ривароксабану вивчався у хворих, розподілених по класам згідно з класифікацією Чайлд-П'ю (згідно зі стандартними процедурами у клінічних дослідженнях). Класифікація Чайлд-П'ю дозволяє оцінити прогноз хронічних захворювань печінки, головним чином, цирозу. У пацієнтів, яким планується проведення антикоагулянтної терапії, особливо важливим критичним моментом порушення функції печінки є зменшення синтезу факторів згортання крові в печінці. Так як цей показник відповідає тільки одному з п'яти клінічних/біохімічних критеріїв, що складають класифікацію Чайлд-П'ю, ризик розвитку кровотечі не зовсім чітко корелює з даною класифікацією. Питання про лікування таких пацієнтів антикоагулянтами має вирішуватися незалежно від класу за класифікацією Чайлд-П'ю.
Ривароксабан протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що протікають з коагулопатією, яка зумовлює клінічно значущий ризик кровотеч.
У хворих на цироз печінки з легким ступенем печінкової недостатності (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася (в середньому відмічалося збільшення AUC ривароксабану в 1.2 рази) від відповідних показників у контрольній групі здорових випробовуваних. Значущі відмінності фармакодинамічних властивостей між групами були відсутні.
У хворих цирозом печінки та печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю) середня AUC ривароксабану була значимо підвищеною (в 2.3 рази) порівняно зі здоровими добровольцями внаслідок значимо зниженого кліренсу лікарської речовини, що вказує на серйозне захворювання печінки. Пригнічення активності фактора Ха було виражено сильніше (в 2.6 рази), ніж у здорових добровольців. Протромбіновий час також в 2.1 рази перевищувала показники у здорових добровольців. За допомогою вимірювання протромбінового часу оцінюється зовнішній шлях коагуляції, що включає фактори згортання VII, X, V, II і I, які синтезуються в печінці. Пацієнти з среднетяжелой печінковою недостатністю більш чутливі до ривароксабану, що є наслідком більш тісного взаємозв'язку фармакодинамічних ефектів і фармакокінетичних параметрів, особливо між концентрацією і протромбіновим часом.
Дані щодо пацієнтів з печінковою недостатністю класу С за класифікацією Чайлд-П'ю відсутні.
У хворих з нирковою недостатністю спостерігалося збільшення концентрації ривароксабану в плазмі крові, обернено пропорційне зниження ниркової функції, оцінювану за кліренсом креатиніну.
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого (КК 80-50 мл/хв), середньої (КК < 50-30 мл/хв) або тяжкою (КК < 30-15 мл/хв) ступеня спостерігалося 1.4-, 1.5 і 1.6-кратне збільшення концентрацій ривароксабану в плазмі відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Відповідне збільшення фармакодинамічних ефектів було більш вираженим.
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкої, середньої і важкої ступені загальне пригнічення активності фактора Ха збільшилось в 1.5, 1.9 та 2 рази порівняно зі здоровими добровольцями; протромбіновий час внаслідок дії фактора Ха також в 1.3, 2.2 та 2.4 рази відповідно.
Дані про застосування ривароксабану у пацієнтів з КК 30-15 мл/хв обмежені, у зв'язку з чим слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату для цієї категорії пацієнтів. Дані про застосування ривароксабану у пацієнтів з КК < 15 мл/хв відсутні, у зв'язку з чим не рекомендується застосовувати препарат для даної категорії пацієнтів.Передозування: Повідомлялося про рідкісні випадки передозування при прийомі ривароксабану до 600 мг без розвитку кровотеч або інших несприятливих реакцій. Внаслідок обмеженого всмоктування очікується ефект насичення без подальшого підвищення середнього вмісту ривароксабану в плазмі при гипертерапевтических дозах 50 мг або вище.
Специфічний антидот ривароксабану невідомий. У разі передозування для зниження всмоктування ривароксабану можна використати активоване вугілля. Зважаючи на інтенсивне зв'язування з білками плазми крові, очікується, що ривароксабан не буде виводитися при проведенні діалізу.
Лікування кровотеч:
При виникненні ускладнення у вигляді кровотечі, наступний прийом повинен бути відкладений або лікування повинно бути скасовано, в залежності від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану залишає приблизно 5-13 ч. Лікування слід підбирати індивідуально, у відповідності із тяжкістю і локалізацією кровотечі.
При необхідності можна використовувати відповідне симптоматичне лікування, таке як механічна компресія (наприклад, при важких носових кровотечах), хірургічний гемостаз з оцінкою його ефективності (контроль кровотечі), поповнення об'єму рідини та гемодинамічна підтримка, застосування препаратів крові (еритроцитарна маса або свіжозаморожена плазма, в залежності від супутньої анемії або коагулопатії) або тромбоцитів.
Якщо перераховані вище заходи не призводять до усунення кровотечі, може бути призначений специфічний прокоагулянт, наприклад, концентрат протромбінового комплексу, концентрат активованого протромбінового комплексу або рекомбінантний фактор VIIa (rf VIIa).
Проте в даний час досвід застосування даних препаратів у пацієнтів, які отримують Ксарелто®, дуже обмежений.
Очікується, що протаміну сульфат і вітамін К не будуть впливати на противосвертывающую активність ривароксабану.
Досвід застосування антифібринолітичних препаратів (транексамовая кислота, амінокапронова кислота) у пацієнтів, які отримують Ксарелто®, відсутня. Наукове обґрунтування доцільності або досвід використання системних гемостатичних препаратів десмопресину і апротиніну у пацієнтів, які отримують Ксарелто®, відсутня. Лікарська взаємодія: Фармакокінетичні взаємодії:
Виведення ривароксабану здійснюється головним чином шляхом метаболізму в печінці, опосередкованого системою цитохрому Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а також - шляхом ниркової екскреції незміненої лікарської речовини з використанням систем переносників P-gp/Bcrp (Р-глікопротеїну/білка стійкості раку молочної залози).
Ривароксабан не пригнічує та не індукує ізофермент CYP3A4 та інші важливі ізоформи цитохрому.
Одночасне застосування ривароксабану й сильних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну може призвести до зниження ниркового і печінкового кліренсу і, таким чином, значно збільшити системний вплив.
Спільне застосування ривароксабану й азолового протигрибкового засобу кетоконазолу (400 мг 1 раз/добу), що є сильним інгібітором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану в 2.6 рази і збільшення середньої Cmax ривароксабану в 1.7 рази, що супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічної дії препарату.
Спільне призначення ривароксабану й інгібітору ВІЛ-протеази ритонавіру (600 мг 2 рази/добу), що є сильним інгібітором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до збільшення середньої рівноважної AUC ривароксабану в 2.5 рази і збільшення середньої Cmax ривароксабану в 1.6 рази, що супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічної дії препарату. У зв'язку з цим ривароксабан не рекомендується до застосування у пацієнтів, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи або інгібіторами протеази ВІЛ.
Очікується, що інші лікарські речовини, сильно пригнічують лише один зі шляхів виведення ривароксабану - з участю CYP3A4 або Р-глікопротеїну, будуть збільшувати концентрацію ривароксабану в плазмі до менш значущих значень.
Кларитроміцин (500 мг 2 рази/добу), потужний інгібітор ізоферменту CYP3A4 і слабкий інгібітор Р-глікопротеїну, викликав збільшення значень AUC в 1.5 рази і Cmax ривароксабану в 1.4 рази. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC і Cmax і вважається клінічно незначущу.
Еритроміцин (500 мг 3 рази/добу), помірно пригнічує ізофермент CYP3A4 та Р-глікопротеїн, викликав збільшення значень AUC і Cmax ривароксабану в 1.3 рази. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC і Cmax і вважається клінічно незначущу.
Флуконазол (400 мг 1 раз/добу), слабкий інгібітор ізоферменту CYP3A4, викликав збільшення середньої AUC ривароксабану в 1.4 рази і збільшення середньої Cmax в 1.3 рази. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC і Cmax вважається клінічно незначущу.
Спільне призначення ривароксабану і рифампіцину, який є сильним індуктором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до зниження середньої AUC ривароксабану приблизно на 50% і паралельного зменшення його фармакодинамічних ефектів. Спільне застосування ривароксабану з іншими сильними індукторами CYP3A4 (наприклад, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або препаратами звіробою звичайного) також може призвести до зниження концентрацій ривароксабану в плазмі. Зменшення концентрацій ривароксабану в плазмі визнано клінічно незначущу.
Сильні індуктори CYP3A4 необхідно застосовувати з обережністю. Фармакодинамічні взаємодії:
Після комбінованого призначення еноксапарину натрію (одноразова доза 40 мг) і ривароксабану (одноразова доза 10 мг) спостерігався суммационный ефект у відношенні активності анти-фактора Ха, не супроводжувався додатковими суммационными ефектами щодо проб на згортання крові (протромбіновий час, АЧТВ). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.
Після спільного призначення ривароксабану в дозі 15 мг та напроксену в дозі 500 мг клінічно значущого подовження часу кровотечі не спостерігалося. Тим не менш, у окремих осіб можливий більш виражений фармакодинамічний відповідь.
Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном в дозі 15 мг і клопидогрелом (ударна доза 300 мг із наступним призначенням підтримуючої дози 75 мг), але у частини пацієнтів виявлено значуще збільшення часу кровотечі, не коррелировавшее зі ступенем агрегації тромбоцитів і вмістом Р-селектина або GPIIb/IIIa-рецептора.
Переведення пацієнтів з варфарину (MHO від 2 до 3) на ривароксабан (20 мг) або з ривароксабану (20 мг) на варфарин (MHO від 2 до 3) супроводжувався більш ніж адитивним збільшенням протромбінового часу/(MHO (Неопластин) (в окремих випадках до 12), тоді як ефекти зміни АЧТЧ, пригнічення активності фактора Ха і ендогенного потенціалу тромбіну (ЕПТ) були адитивними.
Для оцінки фармакодинамічних ефектів Ксарелто® у перехідний період можна провести аналіз анти-Ха факторної активності, РіСТи HepTest, якщо на визначені в їх ході показники не вплинув варфарин.
Починаючи з 4-го дня після скасування варфарину, всі аналізи (включаючи ПЧ, АЧТЧ, пригнічення активності фактора Ха і ЕПТ) відображали виключно ефект Ксарелто®. Для оцінки фармакодинамічних ефектів варфарину в перехідний період можна використовувати показник MHO, виміряний в момент досягнення Cmin ривароксабану (через 24 год після прийому дози ривароксабану), т. к. в цей момент часу вплив ривароксабану на результати аналізу мінімально.
Фармакокінетичної взаємодії між варфарином і Ксарелто® не виявлено. Супутнє застосування інших препаратів:
Не відзначалося клінічно значущої фармакокінетичної або фармакодинамічної взаємодії при одночасному застосуванні ривароксабану з мідазоламом (субстратом CYP3A4), дигоксином (субстратом Р-глікопротеїну) або аторвастатином (субстратом CYP3A4 та Р-глікопротеїну).
Клінічно значущої взаємодії з їжею не відзначалося.
Несумісність
Невідома.
Вплив на лабораторні параметри
Препарат Ксарелто® чинить вплив на показники згортання крові (ПЧ, АЧТЧ, HepTest®) у зв'язку зі своїм механізмом дії Ксарелто®. Вагітність та лактація: Ефективність і безпека застосування Ксарелто® у вагітних жінок не встановлені.
Дані, отримані на експериментальних тваринах, показали виражену токсичність ривароксабану для материнського організму, пов'язану з фармакологічною дією препарату (наприклад, ускладнення в формі крововиливів) і приводить до репродуктивної токсичності. Первинного тератогенного потенціалу не виявлено.
Внаслідок можливого ризику розвитку кровотечі і здатності проникати через плацентарний бар'єр ривароксабан протипоказаний при вагітності.
Жінкам із збереженою репродуктивною здатністю слід використовувати ефективні методи контрацепції в період лікування ривароксабаном.
Ефективність і безпека застосування Ксарелто® у жінок в період лактації не встановлені. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показують, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Ривароксабан може застосовуватися тільки після скасування грудного вигодовування.
В дозах до 200 мг/кг ривароксабан не впливає на чоловічу або жіночу фертильність. Побічні дії: Безпека Ксарелто® 10 мг оцінювали у чотирьох дослідженнях III фази з участю 6097 пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію на нижніх кінцівках (тотальне протезування колінного чи кульшового суглоба) і отримували лікування Ксарелто® тривалістю до 39 днів, а також у двох дослідженнях III фази лікування венозної тромбоемболії, включали 2194 пацієнта, які отримували або по 15 мг Ксарелто® 2 рази/добу щодня протягом 3 тижнів, після чого слідувала доза 20 мг 1 раз/добу, або по 20 мг 1 раз/добу з тривалістю лікування до 21 місяця.
Крім того, дані з безпеки стосовно пацієнтів з неклапанной фібриляцією передсердь були отримані в холі двох досліджень III фази, що включали 7750 пацієнтів, що отримали, щонайменше, одну дозу Ксарелто®.
Враховуючи механізм дії, застосування Ксарелто® може супроводжуватися підвищеним ризиком прихованого або явного кровотечі з будь-яких органів і тканин, що може приводити до постгеморагічної анемії. Ризик розвитку кровотеч може збільшуватися у пацієнтів із неконтрольованою артеріальною гіпертензією та/або при спільному застосуванні з препаратами, що впливають на гемостаз.
Ознаки, симптоми і ступінь тяжкості (включаючи летальний результат) варіюють залежно від локалізації, інтенсивності або тривалості кровотечі та/або анемії.
Геморагічні ускладнення можуть проявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в об'ємі або шоком, які неможливо пояснити іншими причинами. В деяких випадках внаслідок анемії спостерігалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях і стенокардія.
При прийомі Ксарелто® повідомлялося про відомих ускладненнях, вторинних до важкої кровотечі, таких як синдром межфасциального простору і ниркова недостатність. Тому при оцінці стану пацієнта, який отримує антикоагулянти, слід розглядати можливість крововиливу.
Узагальнені дані про частоту небажаних реакцій, зареєстрованих для Ксарелто®, наведені нижче. У групах, розділених за частотою небажані ефекти представлені в порядку зменшення їх тяжкості, наступним чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 і < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000).
З боку системи кровотворення: часто - анемія (включаючи відповідні лабораторні параметри); нечасто - тромбоцитемія (включаючи підвищений вміст тромбоцитів)*.
З боку серцево-судинної системи: часто - тахікардія, гіпотензія, гематома.
З боку органу зору: часто - крововилив в око (включаючи крововилив у кон'юнктиву).
З боку травної системи: часто - кровотечі з ШКТ (включаючи кровотечі з ясен і ректальна кровотеча), болі в животі, диспепсія, нудота, запор*, діарея, блювання*; нечасто - сухість у роті, порушення функції печінки; рідко - жовтяниця.
З боку лабораторних показників: часто - підвищення рівня трансаміназ; нечасто - підвищення концентрації білірубіну, підвищення активності ЛФ*, підвищення активності ЛДГ*, підвищення активності ліпази*, підвищення активності амілази*, підвищення рівня ГГТ*; рідко - підвищення концентрації кон'югованого білірубіну (при супутньому підвищенні активності АЛТ або без нього).
З боку ЦНС: часто - запаморочення, головний біль, синкопе; нечасто - внутрішньомозковий та внутрішньочерепний крововилив.
З боку сечостатевої системи: часто - крововилив з сечостатевих шляхів (включаючи гематурію і менорагії**); нечасто - ниркова недостатність (включаючи підвищення концентрації креатиніну, підвищення концентрації сечовини)*.
З боку дихальної системи: часто - носова кровотеча: нечасто - кровохаркання.
З боку шкірних покривів: часто - свербіж (включаючи рідкісні випадки генералізованого свербежу), висип, екхімози; нечасто - кропив'янка, шкірні та підшкірні крововиливи.
З боку імунної системи: нечасто - алергічні реакції, алергічний дерматит.
З боку кістково-м'язової системи: часто - біль у кінцівках*; нечасто - гемартроз; рідко - крововиливи в м'язи.
З боку організму в цілому: часто - гарячка*, периферичні набряки, погане самопочуття (включаючи відчуття дискомфорту), локальний набряк.
Інші: часто - крововиливи після проведених процедур (включаючи післяопераційний анемію та кровотеча з рани), посттравматична гематома; нечасто - виділення з рани*.
* - реєструвалися після великих ортопедичних операцій.
** - реєструвалися при лікуванні ВТЕ як дуже часті у жінок < 55 років.
За даними інших клінічних досліджень повідомляють про виникнення судинної псевдоаневризмы після черезшкірних втручань. Показання: — профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у пацієнтів, що піддаються великим ортопедичних операцій на нижніх кінцівках (для Ксарелто® 10 мг);
— профілактика інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження (для Ксарелто® 15 мг та 20 мг). Протипоказання: — клінічно значущі активні кровотечі (наприклад, внутрішньочерепні кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі);
— захворювання печінки, що протікають з коагулопатією, яка спричиняє клінічно значущий ризик кровотечі;
— вагітність;
— період лактації (період грудного вигодовування);
— дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність і безпека для пацієнтів цієї вікової групи не встановлені);
— клінічні дані про застосування ривароксабану у пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня (КК < 15 мл/хв) відсутні. Тому застосування ривароксабану не рекомендується для даної категорії пацієнтів;
— вроджений дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція (у зв'язку з наявністю у складі лактози);
— підвищена чутливість до ривароксабану або будь-яких допоміжних речовин, що містяться в таблетці.
З обережністю слід застосовувати препарат:
— при лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (у т. ч. при вродженій чи набутій схильності до кровотеч, неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертензії, виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки в стадії загострення, нещодавно перенесеної виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки, судинної ретинопатії, нещодавно перенесеному внутрішньочерепному або внутримозговом крововиливі, при патології судин спинного або головного мозку, після нещодавно перенесеної операції на головному, спинному мозку або очах, при бронхоектазах або легеневій кровотечі в анамнезі);
— при лікуванні пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (КК < 50-30 мл/хв), які отримують одночасно препарати, що підвищують концентрації ривароксабану в плазмі крові;
— при лікуванні пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК < 30-15 мл/хв) слід дотримуватись обережності, оскільки концентрація ривароксабану в плазмі крові у таких пацієнтів може значно підвищуватися (в середньому в 1.6 рази) і внаслідок цього (також внаслідок основного захворювання), такі пацієнти схильні до підвищеного ризику як кровотечі, так і тромбоутворення.
— у пацієнтів, які отримують лікарські препарати, що впливають на гемостаз (наприклад, НПЗП, антиагреганти або інші антитромботичні засоби);
— ривароксабан не рекомендується до застосування у пацієнтів, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи (наприклад, кетоконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, ритонавіром). Ці лікарські препарати є сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну. Як наслідок, ці лікарські препарати можуть підвищувати концентрації ривароксабану в плазмі до клінічно значущого рівня (в середньому в 2.6 рази), що збільшує ризик розвитку кровотеч. Флуконазол (протигрибковий препарат азолової групи), слабкий інгібітор CYP3A4, виявляє менш виражений вплив на виведення ривароксабану і може застосовуватися одночасно;
— пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю або підвищеним ризиком кровотечі і пацієнти, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи або інгібіторами ВІЛ-протеази, після початку лікування повинні перебувати під пильним медичним наглядом для своєчасного виявлення ускладнень у формі кровотеч. Такий контроль може включати регулярне фізикальне обстеження пацієнтів, ретельне спостереження за виділеннями по дренажу хірургічної рани і періодичні вимірювання рівня гемоглобіну. Будь зниження гемоглобіну або ПЕКЛО, для якого немає пояснення, є підставою для пошуку місця кровотечі;
— у пацієнтів з ризиком загострення виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки може бути виправдано призначення профілактичного противоязвенного лікування. Особливі вказівки: Антитромботичні препарати, включаючи ривароксабан слід з обережністю використовувати у лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі.
У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня концентрація ривароксабану в плазмі може бути значимо підвищена, що може призвести до підвищеного ризику кровотеч.
Застосування ривароксабану не вивчався в клінічних дослідженнях при оперативних втручаннях, що вживаються при переломах стегна.
При непоясненному зниження гемоглобіну або ПЕКЛО необхідно шукати джерело кровотечі.
Безпека та ефективність застосування Ксарелто® у пацієнтів з штучними клапанами серця не вивчалися, отже, немає даних, що підтверджують, що застосування Ксарелто® 20 мг (15 мг у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок) забезпечує достатній антикоагулянтний ефект у даної категорії пацієнтів
У пацієнтів з ризиком розвитку виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки може бути призначено відповідне профілактичне лікування.
На тлі лікування ривароксабаном подовження інтервалу QТ не спостерігалось.
При виконанні спинномозкової пункції і епідуральної/спінальної анестезії для пацієнтів, які отримують інгібітори агрегації тромбоцитів з метою профілактики тромбоемболічних ускладнень, існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, яка може призвести до тривалого паралічу. Ризик цих подій надалі підвищується при використанні постійних катетерів або супутньому застосуванні лікарських препаратів, що впливають на гемостаз. Травма при виконанні епідуральної або спинномозкової пункції або повторна пункція також можуть сприяти підвищенню ризику. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням для виявлення ознак або симптомів неврологічних порушень (наприклад, оніміння або слабкість ніг, дисфункції кишечника або сечового міхура). При виявленні неврологічних розладів необхідна термінова діагностика і лікування. Лікар повинен зіставити потенційну користь і ризик перед проведенням спинномозкового втручання пацієнтам, які отримують антикоагулянти або готуються до отримання антикоагулянтів з метою профілактики тромбозу. Епідуральний катетер витягують не раніше ніж через 18 год після призначення останньої дози ривароксабану. Ривароксабан не слід призначати раніше, ніж через 6 год після вилучення епідурального катетера. У разі травматичною пункції призначення ривароксабану слід відкласти на 24 год.
Якщо необхідно проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання, прийом Ксарелто® слід припинити принаймні за 24 год до втручання та на підставі висновку лікаря.
Якщо процедуру не можна відкласти, підвищений ризик кровотечі слід оцінювати у порівнянні з необхідністю термінового втручання.
Прийом Ксарелто® слід відновити після інвазивної процедури або хірургічного втручання, за умови наявності відповідних клінічних показників та адекватного гемостазу.
Дані з безпеки, отримані з доклінічних досліджень
За винятком ефектів, пов'язаних з посиленням фармакологічної дії (кровотеч), при аналізі доклінічних даних, отриманих у дослідженнях фармакологічної безпеки, специфічної небезпеки для людини не виявлено.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Дослідження впливу ривароксабану на здатність до керування автотранспортом і роботи з потенційно небезпечними рухомими механізмами не проводилися.
У післяопераційному періоді часто відзначалися випадки непритомності і запаморочення. Пацієнтам, у яких виникають дані несприятливі реакції, не слід керувати автотранспортом або працювати з рухомими механізмами.
Застосування при порушенні функції нирок: При призначенні ривароксабану хворим з легкою (КК 80-50 мл/хв) або середньотяжкій (КК < 50-30 мл/хв) нирковою недостатністю зниження дози не потрібно.
Наявні обмежені клінічні дані, отримані у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК < 30-15 мл/хв), показують значне підвищення концентрацій ривароксабану у цих хворих. Для лікування цієї категорії пацієнтів ривароксабан слід застосовувати з обережністю.
Використання ривароксабану не рекомендується у пацієнтів з КК < 15 мл/хв.
Застосування при порушенні функції печінки: Ривароксабан протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що супроводжуються коагулопатією, яка спричиняє клінічно значущий ризик кровотечі. Хворим з іншими захворюваннями печінки зміни дози не потрібні. Наявні обмежені клінічні дані, отримані у пацієнтів з среднетяжелой печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю), вказують на значне посилення фармакологічної активності препарату. Для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю) клінічні дані відсутні.
