Таблетки вкриті плівковою оболонкою 2,5 мг. По 14 або 10 таблеток в блістери з Ал/ПП або Ал/ПВХ-ПВДХ. За 1, 2, 4, 7, 12, 14 блістерів по 14 таблеток або 10 блістерів по 10 таблеток разом з інструкцією по застосуванню в картонну коробку. Фармакологічна дія Круглі двоопуклі таблетки вкриті плівковою оболонкою, світло-жовтого кольору. На одній стороні методом видавлювання завдано трикутник з позначенням дозування «2,5», на іншій стороні логотип фірми Байєр у вигляді хреста. На поперечному розрізі ядро білого кольору. Всмоктування та біодоступність Ривароксабан швидко всмоктується; максимальна концентрація (Смах) досягається через 2-4 години після прийому таблетки. Після прийому всередину ривароксабан всмоктується майже повністю, і його біодоступність при прийомі таблеток 2,5 мг і 10 мг висока (80-100%) незалежно від прийому їжі. Прийом їжі не впливає на AUC (площа під кривою «концентрація-час») та Смах при прийомі дози 10 мг. Таблетки Ксарелто® у дозі 2,5 мг і 10 мг можуть прийматися як разом з їжею, так і натщесерце (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною міжіндивідуальної варіабельністю, коефіцієнт варіабельності Cv% становить від 30% до 40%. Розподіл Ривароксабан має високу ступінь зв'язування з білками плазми крові, вона становить приблизно 92 — 95%, в основному ривароксабан зв'язується з сироватковим альбуміном. Препарат має середній об'єм розподілу, він становить приблизно 50 л. Метаболізм і виведення При прийомі всередину приблизно 2/3 від отриманої дози ривароксабану метаболізується і виводиться половина нирками і друга половина — через кишечник. Третина отриманої дози виводиться за допомогою прямої ниркової екскреції в незміненому вигляді, головним чином, за рахунок активної ниркової секреції.
Ривароксабан метаболізується шляхом ізоферментів цитохрому Р450 - CYP3A4, CYP2J2, а також за допомогою механізмів, незалежних від системи цитохромів. Основними ділянками біотрансформації є окислення морфолиновой групи і гідроліз амідних зв'язків.
Згідно з даними, отриманими in vitro, ривароксабан є субстратом для білків-переносників Р-gp (Р-глікопротеїну) і Bcrp (білка стійкості раку молочної залози).
Незмінений ривароксабан є єдиною активною сполукою у плазмі крові, основні або активні циркулюючі метаболіти в плазмі не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, може бути віднесений до лікарських речовин з низьким кліренсом. При виведенні ривароксабану з плазми кінцевий період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до 13 годин - у літніх пацієнтів. Підлога/Літній вік (старше 65 років) У літніх пацієнтів концентрації ривароксабану в плазмі крові вище, ніж у молодих пацієнтів; середнє значення AUC приблизно в 1,5 рази перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок потенційного зниження загального та ниркового кліренсу.
У чоловіків і жінок клінічно значущих розбіжностей фармакокінетики не виявлено. Маса тіла Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначно впливає на концентрацію ривароксабану в плазмі крові (різниця становить менше 25 %). Дитячий вік Дані по цій віковій категорії відсутні. Міжетнічні відмінності Клінічно значущих розбіжностей фармакокінетики і фармакодинаміки у пацієнтів європеоїдної, негроїдної, азійської раси, а також у представників латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігалося. Порушення функції печінки Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ривароксабану вивчався у хворих, розподілених згідно з класифікацією Чайлд-П'ю (згідно зі стандартними процедурами у клінічних дослідженнях). Класифікація Чайлд-П'ю дозволяє оцінити прогноз для пацієнта з хронічним захворюванням печінки, головним чином, цирозу. Для пацієнтів, яким планується проведення антикоагулянтної терапії, найбільш важливим наслідком порушення функції печінки є зменшення синтезу факторів згортання крові в печінці. Так як цей показник відповідає тільки одному з п'яти клінічних/біохімічних критеріїв, що складають класифікацію Чайлд-П'ю, ризик розвитку кровотечі не зовсім чітко корелює з даною класифікацією. Питання про лікування таких пацієнтів антикоагулянтами має вирішуватися незалежно від класу за класифікацією Чайлд-П'ю.
Ксарелто® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що протікають з коагулопатією, яка зумовлює клінічно значущий ризик кровотечі.
У хворих з цирозом печінки і легким ступенем печінкової недостатності (клас А за Чайлд-П'ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних показників у контрольній групі здорових добровольців (в середньому відмічалося збільшення AUC ривароксабану в 1,2 рази). Значущі відмінності фармакодинамічних властивостей між групами були відсутні. У хворих з цирозом печінки та печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за Чайлд-П'ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (в 2,3 рази) порівняно зі здоровими добровольцями внаслідок значно зниженого кліренсу лікарської речовини, що вказує на серйозне захворювання печінки. Пригнічення активності фактора Ха було виражено сильніше (в 2,6 рази), ніж у здорових добровольців. Протромбіновий час також у 2,1 рази перевищувала показники у здорових добровольців. За допомогою вимірювання протромбінового часу оцінюється зовнішній шлях коагуляції, що включає фактори згортання VII, X, V, II і I, які синтезуються в печінці. Пацієнти з среднетяжелой печінковою недостатністю більш чутливі до ривароксабану, що є наслідком більш тісного взаємозв'язку фармакодинамічних ефектів і фармакокінетичних параметрів, особливо між концентрацією і протромбіновим часом.
Дані щодо пацієнтів з печінковою недостатністю класу С за класифікацією Чайлд-П'ю відсутні. Тому, у пацієнтів з цирозом печінки та порушенням функції печінки В і С за класифікацією Чайлд-П'ю прийом ривароксабану протипоказаний.
Порушення функції нирок У хворих з нирковою недостатністю спостерігалося збільшення експозиції ривароксабану, обернено пропорційне ступеню зниження ниркової функції, яка оцінювалася за кліренсом креатиніну.
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв), середнього (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) або тяжкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) спостерігалося 1,4-, 1,5 - та 1,6-кратне збільшення концентрацій ривароксабану в плазмі крові (AUC), відповідно, порівняно зі здоровими добровольцями.
Відповідне збільшення фармакодинамічних ефектів було більш вираженим. У пацієнтів з легкою, среднетяжелой і важкою нирковою недостатністю загальне пригнічення активності фактора Ха збільшувалася в 1,5, 1,9 і 2 рази порівняно зі здоровими добровольцями; протромбіновий час внаслідок дії фактора Ха також подовжувався в 1,3, 2,2 і 2,4 рази відповідно.
Дані про застосування Ксарелто® у пацієнтів із кліренсом креатиніну 15-29 мл/хв обмежені, у зв'язку з чим, слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату у даної категорії пацієнтів. Дані про застосування Ксарелто® у пацієнтів із кліренсом креатиніну Показання Профілактика смерті внаслідок серцево-судинних причин та інфаркту міокарда у пацієнтів після гострого коронарного синдрому (ГКС), що протікав з підвищенням кардиоспецифических біомаркерів, у комбінованій терапії з ацетилсаліциловою кислотою або з ацетилсаліциловою кислотою та тиенопиридинами - клопидогрелом або тиклопидином. Протипоказання • Підвищена чутливість до ривароксабану або будь-якої допоміжної речовини таблеток. • Клінічно значущі активні кровотечі (наприклад, внутрішньочерепний крововилив, шлунково-кишкова кровотеча). • Захворювання печінки, що протікають з коагулопатією, яка веде до клінічно значимого ризику кровотечі, у тому числі цироз печінки та порушення функції печінки класу В і С за класифікацією Чайлд-П'ю. • Вагітність і період лактації (період грудного вигодовування). • Дитячий вік до 18 років (ефективність і безпека для пацієнтів цієї вікової групи не встановлені). • Клінічні дані про застосування ривароксабану у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 15 мл/хв) відсутні. Тому застосування ривароксабану не рекомендується до застосування у даної категорії пацієнтів. • Лікування ГКС за допомогою антиагрегантів у пацієнтів, які перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку. • Уроджений дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція (у зв'язку з наявністю у складі лактози). З ОБЕРЕЖНІСТЮ З обережністю слід застосовувати препарат: • При лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (у тому числі при вродженій чи набутій схильності до кровоточивості, неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертонії, виразкової хвороби шлунка і 12-персоною кишки в стадії загострення, нещодавно перенесеної гострої виразки шлунка і 12-персоною кишки, судинної ретинопатії, нещодавно перенесеному внутрішньочерепному або внутримозговом крововиливі, при наявності відомих аномалій судин спинного або головного мозку, після нещодавно перенесеної операції на головному, спинному мозку або очах, при наявності бронхоектазів або легеневій кровотечі в анамнезі); • При лікуванні пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (30-49 мл/хв), які отримують одночасно препарати, що підвищують концентрації ривароксабану в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими препаратами»); • При лікуванні пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) слід дотримуватись обережності, оскільки концентрація ривароксабану в плазмі крові у таких пацієнтів може значно підвищуватися (в середньому в 1,6 рази) і внаслідок цього вони мають підвищений ризик кровотечі; • У пацієнтів, які отримують лікарські препарати, що впливають на гемостаз (наприклад, НПЗП, антиагреганти або інші антитромботичні засоби). • Ксарелто® не рекомендується до застосування у пацієнтів, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи (наприклад, кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом і позаконазолом) або інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, ритонавіром). Ці лікарські препарати є потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну. Як наслідок, ці лікарські препарати можуть підвищувати концентрації ривароксабану в плазмі крові до клінічно значущого рівня (у середньому в 2,6 рази), що збільшує ризик розвитку кровотечі. Азоловый протигрибковий препарат флуконазол, слабкий інгібітор СУР3А4, виявляє менш виражений вплив на експозицію ривароксабану і може застосовуватися одночасно (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими препаратами»). • Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю або підвищеним ризиком кровотечі і пацієнти, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи або інгібіторами протеази ВІЛ, після початку лікування повинні перебувати під пильним медичним наглядом для своєчасного виявлення ускладнень у формі кровотечі. Застосування при вагітності і годуванні грудьми Ксарелто® у жінок дітородного віку повинен застосовуватися тільки на тлі ефективних методів контрацепції. Вагітність Безпека та ефективність застосування Ксарелто® у вагітних жінок не встановлені. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показали виражену токсичність ривароксабану для материнського організму, пов'язану з фармакологічною дією препарату (наприклад, ускладнення в формі крововиливів) і приводить до репродуктивної токсичності. Внаслідок можливого ризику розвитку кровотечі і здатності проникати через плаценту Ксарелто® протипоказаний при вагітності (див. розділ «Протипоказання»). Грудне вигодовування Дані про застосування Ксарелто® для лікування жінок у період лактації відсутні. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показують, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Ксарелто® може застосовуватися тільки після припинення грудного вигодовування (див. розділ «Протипоказання»).
Ксарелто® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що протікають з коагулопатією, яка веде до клінічно значимого ризику кровотечі (див. "Протипоказання").
Пацієнтам з іншими захворюваннями печінки корекція дози не потрібна (див. розділ "Фармакокінетика"). Обмежені клінічні дані, отримані у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлд-П'ю), вказують на значне збільшення фармакологічної активності. Для пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за Чайлд-П'ю) клінічних даних немає в наявності Особливі вказівки Застосування супутніх препаратів Застосування Ксарелто® не рекомендується у пацієнтів, які отримують супутнє системне лікування азоловими протигрибковими препаратами (наприклад, кетоконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеаз (наприклад, ритонавіром). Ці препарати є сильними інгібіторами CYP 3А4 та Р-глікопротеїну. Таким чином, ці препарати можуть підвищувати концентрації ривароксабану в плазмі крові до клінічно значущих значень (в 2,6 рази в середньому), що може призвести до підвищеного ризику кровотеч. Однак, азоловый протигрибковий препарат флуконазол, слабкий інгібітор СУР3А4, виявляє менш виражений вплив на експозицію ривароксабану і може застосовуватися одночасно (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"). Ниркова недостатність Ксарелто® слід з обережністю використовувати у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (КК 30-49 мл/хв), які отримують супутні препарати, що можуть призводити до підвищення концентрації ривароксабану в плазмі (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"). У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КК: Клінічних даних для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КК:див. розділ "Спосіб застосування та дози", "Фармакокінетика", "Фармакодинаміка"). За пацієнтами з тяжким порушенням функції нирок або підвищеним ризиком кровотечі, а також пацієнтам, що отримують супутнє системне лікування азоловими протигрибковими препаратами або інгібіторами ВІЛ-протеаз, необхідно проводити ретельне спостереження на предмет наявності ознак кровотечі після початку лікування. Спостереження може здійснюватися шляхом проведення регулярного фізикального обстеження пацієнтів, ретельного контролю за станом дренажу післяопераційної рани, а також шляхом періодичного визначення гемоглобіну. Пацієнти з інсультом або ТІА в анамнезі Прийом препарату Ксарелто® у дозі 2,5 мг два рази на добу протипоказаний у пацієнтів з ГКС, які мають інсульт або ТІА в анамнезі. Було проведено дослідження лише декількох пацієнтів з ГКС, які мають в анамнезі інсульт або ТІА, тому дані щодо ефективності препарату у таких пацієнтів вкрай обмежені.
Ризик кровотечі Ксарелто, як і інші противотромботические засоби, слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч, таких як: • вроджені або набуті порушення згортання • неконтрольована тяжка артеріальна гіпертензія, активна шлунково-кишкова патологія з язвообразованием • нещодавно перенесена гостра виразка в шлунково-кишковому тракті • судинна ретинопатія • недавнє внутрішньочерепний або внутрішньомозковий крововилив интраспинальные або интрацеребральные судинні аномалії • нещодавно проведена хірургічна операція на головному, спинному мозку або • офтальмологічна операція • бронхоектази або епізод легеневого кровотечі в анамнезі Слід дотримуватися обережності, якщо пацієнт одночасно отримує лікарські препарати, що впливають на гемостаз, таких як нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ), інгібітори агрегації тромбоцитів або інші антитромботичні препарати. Пацієнти після ОКС, які отримують препарат Ксарелто® у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою або препарат Ксарелто® у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою та клопідогрелем/тиклопидином, як тривалого супутнього лікування можуть отримувати НПЗП тільки, якщо позитивні ефекти лікування виправдовують наявний ризик кровотечі. У пацієнтів з ризиком розвитку новоутворення в шлунково-кишковому тракті можна використовувати відповідне профілактичне лікування (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"). Будь нез'ясовне зниження гемоглобіну або артеріального тиску повинно призводити до пошуку джерела кровотечі. Хірургічні операції та втручання Якщо необхідно проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання, прийом препарат Ксарелто® 2,5 мг слід припинити принаймні за 24 години до втручання, якщо це можливо, і на підставі клінічної оцінки лікаря. Якщо у пацієнта, якому проводиться планове оперативне втручання, відсутня необхідність в антиагрегантном ефекті, застосування інгібіторів агрегації тромбоцитів слід припинити, як зазначено в інструкції по застосуванню препарату, що надається виробником. Якщо процедуру не можна відкласти, необхідно провести порівняльну оцінку підвищеного ризику кровотечі і необхідності термінового втручання. Прийом препарату Ксарелто® слід відновити після інвазивної процедури або хірургічного втручання, як тільки це буде можливо, за умови, що клінічні показники будуть дозволяти і буде досягнутий адекватний гемостаз (див. розділ "Фармакокінетика. /Метаболізм і виведення"). Жінки дітородного віку Ксарелто можна використовувати у жінок дітородного віку тільки за умови застосування ефективних методів контрацепції. Подовження корригированного інтервалу QT Впливу препарату Ксарелто® на тривалість інтервалу QTc виявлено не було. Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами На тлі прийому препарату відзначалося виникнення непритомності і запаморочення, які можуть впливати на здатність керування транспортними засобами або іншими механізмами (див. розділ "Побічна дія"). Пацієнти, у яких виникають подібні небажані реакції, не повинні керувати транспортними засобами або іншими механізмами. Склад 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить: активна речовина: ривароксабан мікронізований 2,5 мг, допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна — 40,00 мг, натрію кроскармелоза — 3,00 мг, гіпромелоза 5сР — 3,00 мг, лактози моногідрат — 35,70 мг, магнію стеарат — 0,60 мг, натрію лаурилсульфат — 0,20 мг; оболонка: барвник заліза оксид жовтий — 0,015 мг, гіпромелоза 15сР — 1500 мг, макрогол 3350 — 0,500 мг, титану діоксид — 0,485 мг. Спосіб застосування та дози Після гострого коронарного синдрому рекомендована доза становить одну таблетку Ксарелто® 2,5 мг два рази на добу. Пацієнтам також необхідно приймати добову дозу ацетилсаліцилової кислоти 75-100 мг або добову дозу ацетилсаліцилової кислоти 75-100 мг у поєднанні з добовою дозою клопідогрелю 75 мг або стандартної добової дозою тиклопідину. Проведене лікування повинна регулярно оцінюватися з точки зору дотримання балансу між ризиком розвитку ішемічних подій та ризиком кровотечі. Тривалість лікування становить 12 місяців. Лікування може бути продовжено до 24 місяців для окремих пацієнтів, оскільки дані про лікування такої тривалості обмежені.
Лікування препаратом Ксарелто® 2,5 мг слід починати якомога раніше після стабілізації пацієнта в ході поточного ОКС (включаючи процедури реваскуляризації). Лікування препаратом Ксарелто® слід розпочинати щонайменше через 24 години після госпіталізації. Прийом препарату Ксарелто® 2,5 мг слід починати тоді, коли парентеральне введення антикоагулянтів зазвичай припиняється. Препарат Ксарелто® 2,5 мг слід приймати по одній таблетці два рази на день. Препарат Ксарелто® 2,5 мг слід приймати незалежно від прийому їжі. Якщо доза пропущена, пацієнт повинен продовжити прийом препарату Ксарелто® 2,5 мг у звичайній дозі, тобто в наступний запланований у відповідності з рекомендаціями прийом. Побічні дії Безпека препарату Ксарелто® оцінювалася у чотирьох дослідженнях III фази, що включали 6097 пацієнтів, що приймали препарат Ксарелто® в дозі 10 мг і перенесли серйозні ортопедичні операції на нижніх кінцівках (тотальне ендопротезування кульшового суглоба або тотальне ендопротезування колінного суглоба) і 3997 госпіталізованих з приводу соматичної патології пацієнтів, які отримували лікування протягом 39 днів, і у двох дослідженнях III фази з лікування ВТЕ, що включали 2194 пацієнта, які отримували або по 15 мг препарату Ксарелто® два рази на день протягом 3 тижнів, після чого слідувала доза 20 мг один раз на день, або до 20 мг один раз на день тривалістю до 21 місяця.
Крім того, безпека препарату Ксарелто® також оцінювалася у 7750 пацієнтів з неклапанной фібриляцією передсердь з двох досліджень фази III, отримали, принаймні, одну дозу препарату Ксарелто®, а також на 10225 пацієнтів з ГКС, які отримали мінімум одну дозу препарату Ксарелто®, складову або 2,5 мг два рази на добу), або 5 мг два рази на добу) в поєднанні або з ацетилсаліциловою кислотою або з ацетилсаліциловою кислотою та клопідогрелем або тиклопидином.
У зв'язку з фармакологічним механізмом дії, застосування препарату Ксарелто® може бути пов'язане з підвищенням ризику прихованих або явних кровотеч з будь-яких тканин і органів, які можуть призвести до розвитку постгеморагічної анемії. Ризик кровотечі може бути підвищеним у таких групах пацієнтів, як, наприклад, пацієнти з тяжкою неконтрольованою артеріальною гіпертензією та/або приймають супутні лікарські препарати, що впливають на гемостаз (див. розділ "Застосування з обережністю"). Ознаки, симптоми і тяжкість (включаючи смертельні наслідки) будуть варіювати в залежності від джерела і ступеня або вираженості кровотечі і/або анемії (див. розділ "Передозування").
Геморагічні ускладнення можуть проявлятися у вигляді слабкість, блідість, запаморочення, головного болю або непояснених набряків, задишки або шоку, розвиток якого не можна пояснити іншими причинами. У деяких випадках, як наслідок анемії, спостерігаються симптоми ішемії міокарда, такі, як біль у грудній клітці або стенокардія.
При застосуванні препарату Ксарелто® реєструвалися і такі відомі ускладнення, вторинні по відношенню до тяжких кровотеч, як синдром тривалого здавлення і ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Таким чином, при оцінці стану будь-якого пацієнта, який отримує антикоагулянти, слід враховувати можливість розвитку кровотечі. Частота зустрічальності НЛР (небажаних лікарських реакцій) при використанні Ксарелто® наведена в таблиці нижче. У рамках кожної групи, виділеної за частотою, небажані явища представлені в порядку зменшення їх серйозності. Частота виникнення визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 — < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 — < 1/1 000), Умови зберігання При температурі не вище 30°С. Зберігати в недоступному для дітей місці. Термін придатності 3 роки.
Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці
