Крестор ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією з або без гіпертригліцеридемії; незалежно від расової приналежності, статі або віку, у т. ч. у пацієнтів з цукровим діабетом і сімейною гіперхолестеринемією. У 80% пацієнтів з гіперхолестеринемією ІІа і IIb типу за Фредриксоном (середня вихідна концентрація ХС-ЛПНЩ близько 4.8 ммоль/л) на фоні прийому препарату у дозі 10 мг концентрація ХС-ЛПНЩ досягає значень менше 3 ммоль/л.
У пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які отримують Крестор у дозі 20-80 мг, відзначається позитивна динаміка показників ліпідного профілю (дослідження за участі 435 пацієнтів). Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів терапії), відзначається зниження концентрації ХС-ЛПНЩ на 53%. У 33% пацієнтів досягається концентрація ХС-ЛПНЩ менше 3 ммоль/л.
У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймають Крестор у дозі 20 мг та 40 мг, середнє зниження концентрації ХС-ЛПНЩ становить 22%. У пацієнтів з гіпертригліцеридемією з початковою концентрацією ТГ від 273 до 817 мг/дл, отримували Крестор у дозі від 5 мг до 40 мг один раз на добу протягом 6 тижнів, значно знижувалася концентрація ТГ в плазмі крові (див. таблицю 2). Адитивний ефект спостерігається у комбінації з фенофибратом щодо концентрації тригліцеридів та з нікотиновою кислотою в ліпідснизуючих дозах щодо концентрації ХС-ЛПВЩ.
У дослідженні METEOR з участю 984 пацієнтів у віці 45-70 років з низьким ризиком розвитку ІХС (10-річний ризик за Фрамингемской шкалою менше 10%), середньою концентрацією ХС-ЛПНЩ 4.0 ммоль/л (154.5 мг/дл) і субклінічним атеросклерозом (який оцінювався за товщину комплексу "інтима-медіа сонних артерій - у ТАКИХ) вивчався вплив розувастатина на товщину комплексу "інтима-медіа". Пацієнти отримували розувастатин у дозі 40 мг/добу або плацебо протягом 2 років. Терапія розувастатином значно уповільнювала швидкість прогресування максимальної ТАКИХ для 12 сегментів сонної артерії порівняно з плацебо з різницею на -0.0145 мм/рік [95% довірчий інтервал від -0.0196 до -0.0093; р< 0.001]. У порівнянні з вихідними значеннями в групі розувастатина було відзначено зменшення максимального значення ТАКИХ на 0.0014 мм/рік (0.12%/рік (недостовірне відмінність)) порівняно із збільшенням цього показника на 0.0131 мм/рік (1.12%/рік (р<0.001)) у групі плацебо. До теперішнього часу прямої залежності між зменшенням ТАКИХ і зниженням ризику серцево-судинних подій продемонстровано не було. Дослідження METEOR проводилося у пацієнтів з низьким ризиком ІХС, для яких доза препарату Крестор 40 мг не є рекомендованою. Доза 40 мг повинна призначатися пацієнтам з вираженою гіперхолестеринемією і високим ризиком серцево-судинних захворювань.
Результати проведеного дослідження JUPITER (Обґрунтування застосування статинів для первинної профілактики: интервенционное дослідження за оцінкою розувастатина) у 17802 пацієнтів показали, що розувастатин суттєво знижував ризик розвитку серцево-судинних ускладнень (252 у групі плацебо порівняно з 142 в групі розувастатина) (р < 0.001) зі зниженням відносного ризику на 44%. Ефективність терапії була відмічена через 6 перших місяців застосування препарату. Відзначено статистично значуще зниження на 48% комбінованого критерію, що включав смерть від серцево-судинних причин, інсульт та інфаркт міокарда (співвідношення ризиків 0.52, 95% довірчий інтервал 0.40-0.68, р<0.001), зменшення на 54% виникнення фатального або нефатального інфаркту міокарда (співвідношення ризиків: 0.46, 95%, довірчий інтервал 0.30-0.70) і на 48% - фатального або нефатального інсульту. Загальна смертність знизилася на 20% у групі розувастатина (співвідношення ризиків: 0.80, 95%, довірчий інтервал 0.67-0.97, р=0.02). Профіль безпеки у пацієнтів, які приймали розувастатин у дозі 20 мг, був у цілому схожий з профілем безпеки у групі плацебо. ФАРМАКОКІНЕТИКА Всмоктування і розподіл
Cmax розувастатина в плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20%.
Розувастатин метаболізується переважно печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину і метаболізму ХС-ЛПНЩ. Vd розувастатина становить приблизно 134 л. Приблизно 90% розувастатина зв'язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном.
Метаболізм
Піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10%). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р450. Основним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі розувастатина, є ізофермент CYP2C9. Ізоферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 залучені до метаболізму в меншій мірі.
Основними виявленими метаболітами розувастатина є N-десметилрозувастатин і лактоновые метаболіти. N-десметилрозувастатин приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактоновые метаболіти фармакологічно неактивні. Більше 90% фармакологічної активності по інгібуванню циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази, забезпечується розувастатином, решта — його метаболітами.
Виведення
Близько 90% дози розувастатина виводиться в незміненому вигляді через кишечник (включаючи абсорбований та неабсорбированный розувастатин). Частина, що залишилася, виводиться нирками. Плазмовий T1/2 становить приблизно 19 ч. T1/2 не змінюється при збільшенні дози препарату. Середній геометричний плазмовий кліренс становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21.7%). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процес "печінкового" захоплення розувастатина залучений мембранний переносник холестерину, який виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатина.
Лінійність
Системна експозиція розувастатина збільшується пропорційно дозі. Фармакокінетичні параметри не змінюються при щоденному прийомі.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Вік та стать не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику розувастатина.
Етнічні групи. Фармакокінетичні дослідження показали приблизно дворазове збільшення медіани AUC і Cmax розувастатина у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців та корейців) порівняно з європеоїдами; у індусів показано збільшення медіани AUC і Cmax в 1.3 рази. Фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці серед європейців та представників негроїдної раси.
Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня величина плазмової концентрації розувастатина або N-десметилрозувастатина істотно не змінюється. У пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв) концентрація розувастатина в плазмі крові в 3 рази вища, а концентрація N-десметилрозувастатина в 9 разів вище, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатина в плазмі крові у пацієнтів на гемодіалізі, була приблизно на 50% вище, ніж у здорових добровольців.
Печінкова недостатність. У пацієнтів з різними стадіями печінкової недостатності не виявлено збільшення T1/2 розувастатина у пацієнтів з 7 балами та нижче за шкалою Чайлд-П'ю. У двох пацієнтів з 8 і 9 балами за шкалою Чайлд-П'ю відзначено збільшення T1/2, принаймні, в 2 рази. Досвід застосування розувастатина у пацієнтів з більш ніж 9 балами за шкалою Чайлд-П'ю відсутній. ДОЗУВАННЯ Всередину, не розжовувати і не подрібнювати таблетку, проковтувати цілком, запиваючи водою. Препарат можна призначати в будь-який час доби незалежно від прийому їжі. До початку терапії препаратом Крестор пацієнт повинен дотримуватися стандартної гипохолестеринемическую дієту і продовжувати дотримуватися під час лікування. Дозу препарату слід підбирати індивідуально залежно від мети терапії та терапевтичної відповіді на лікування, беручи до уваги поточні рекомендації за цільовим вмісту ліпідів.
Рекомендована початкова доза для пацієнтів, які починають приймати препарат, або для пацієнтів, переведених з прийому інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, повинна становити 5 або 10 мг препарату Крестор 1 раз/добу. При виборі початкової дози слід керуватися індивідуальним концентрацією холестерину і приймати до уваги можливий ризик серцево-судинних ускладнень, а також необхідно оцінювати потенційний ризик розвитку побічних ефектів. У разі необхідності, доза може бути збільшена до більшої через 4 тижні.
У зв'язку з можливим розвитком побічних ефектів при прийомі в дозі 40 мг, порівняно з більш низькими дозами препарату, збільшення дози до 40 мг, після додаткового прийому дози вище рекомендованої початкової дози протягом 4 тижнів терапії, може проводитися тільки у пацієнтів з тяжким ступенем гіперхолестеринемії і з високим ризиком серцево-судинних ускладнень (особливо у пацієнтів з сімейною гіперхолестеринемією), у яких не був досягнутий бажаний результат терапії при прийомі дози 20 мг, і які будуть перебувати під наглядом спеціаліста. Рекомендується особливо ретельний нагляд за пацієнтами, які отримують препарат у дозі 40 мг.
Не рекомендується призначення препарату в дозі 40 мг пацієнтам, які раніше не зверталися до лікаря. Після 2-4-х тижнів терапії і/або при підвищенні дози препарату Крестор необхідний контроль показників ліпідного обміну (при необхідності потрібна корекція дози).
Пацієнтам літнього віку не потрібна корекція дози.
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. У пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня (КК менше 30 мл/хв) застосування препарату Крестор протипоказаний. Протипоказано застосування препарату у дозі 40 мг у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок (КК 30-60 мл/хв). Пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок рекомендується початкова доза препарату 5 мг.
Пацієнти з печінковою недостатністю: Крестор протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі.
Етнічні групи. При вивченні фармакокінетичних параметрів розувастатина у пацієнтів, які належать до різних етнічних груп, відмічено збільшення системної концентрації розувастатина серед японців і китайців. Слід враховувати цей факт при призначенні препарату Крестор даними групам пацієнтів. При призначенні доз 10 і 20 мг рекомендована початкова доза для пацієнтів монголоїдної раси становить 5 мг. Протипоказане призначення препарату в дозі 40 мг пацієнтам монголоїдної раси.
Пацієнти, схильні до міопатії. Протипоказане призначення препарату в дозі 40 мг пацієнтам з факторами, які можуть вказувати на схильність до розвитку міопатії. При призначенні доз 10 і 20 мг рекомендована початкова доза для даної групи пацієнтів складає 5 мг. ПЕРЕДОЗУВАННЯ При одночасному прийомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри розувастатина не змінюються.
Специфічного лікування при передозуванні розувастатином не існує. При передозуванні рекомендується проводити симптоматичне лікування та заходи, спрямовані на підтримання функцій життєво важливих органів і систем. Необхідний контроль функції печінки і рівня КФК. Малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним. ЛІКАРСЬКА ВЗАЄМОДІЯ Циклоспорин: при одночасному застосуванні розувастатина та AUC циклоспорину розувастатина була в середньому в 7 разів вище значення, яке відзначалося у здорових добровольців. Спільне застосування призводить до підвищення концентрації розувастатина в плазмі крові в 11 разів. Не впливає на плазмову концентрацію циклоспорину.
Непрямі антикоагулянти: початок терапії розувастатином або збільшення дози препарату у пацієнтів, які отримують одночасно непрямі антикоагулянти (наприклад, варфарин), може призводити до збільшення протромбінового часу (MHO). Скасування розувастатина або зниження дози препарату може призводити до зменшення MHO. У таких випадках рекомендується контроль MHO.
Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні засоби: сумісне застосування розувастатина і гемфиброзила призводить до збільшення в 2 рази Смах розувастатина в плазмі крові та AUC розувастатина. Ґрунтуючись на даних по специфічному взаємодії, не очікується фармакокінетично значущої взаємодії з фенофибратами, можлива фармакодинамічна взаємодія.
Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та липидснижающие дози нікотинової кислоти збільшували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо у зв'язку з тим, що вони можуть викликати міопатію і при використанні в якості монотерапії. При одночасному прийомі препарату з гсмфиброзилом, фібратами, нікотиновою кислотою в дозі понад 1 г/добу пацієнтам рекомендується початкова доза препарату 5 мг.
Езетіміб: одночасне застосування препарату Крестор та езетімібу не супроводжувалося зміною AUC і Смах обох лікарських препаратів.
Інгібітори протеази ВІЛ: незважаючи на те, що точний механізм взаємодії невідомий, спільний прийом інгібіторів протеази ВІЛ може призводити до значного збільшення експозиції розувастатина.
Фармакокінетична дослідження з одночасного застосування 20 мг розувастатина з комбінованим препаратом, що містить два інгібітори протеази ВІЛ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавіру) у здорових добровольців призводило до приблизно дворазовому і п'ятикратного збільшення AUC0-24 і Cmax розувастатина відповідно. Тому одночасний прийом розувастатина та інгібіторів протеази ВІЛ при лікуванні пацієнтів з ВІЛ-інфекцією не рекомендується.
Антациди: одночасне застосування розувастатина і суспензій антацидів, що містять алюміній і магнію гідроксид, призводить до зниження плазмової концентрації розувастатина приблизно на 50%. Цей ефект виражений слабкіше, якщо антациди застосовуються через 2 години після прийому розувастатина. Клінічне значення такої взаємодії не вивчалося.
Еритроміцин: одночасне застосування розувастатина та еритроміцину призводить до зменшення AUC0-24 розувастатина на 20% і Cmax розувастатина на 30%. Подібна взаємодія може виникати в результаті посилення моторики кишечника, що викликається прийомом еритроміцину.
Пероральні контрацептиви/замісна гормональна терапія: одночасне застосування розувастатина та пероральних контрацептивів збільшує AUC етинілестрадіолу та AUC норгестрела на 26% та 34% відповідно. Таке збільшення плазмової концентрації слід враховувати при підборі дози плазмової концентрації має враховуватися при доборі дози пероральних контрацептивів. Фармакокінетичні дані щодо одночасного застосування препарату Крестор та замісної гормональної терапії відсутні, отже, не можна виключити аналогічного ефекту і при застосуванні даного поєднання. Однак така комбінація широко використовувалася під час проведення клінічних досліджень і добре переносився пацієнтами.
Інші лікарські засоби: не очікується клінічно значущої взаємодії розувастатина з дигоксином.
Ізоферменти цитохрому Р450: результати досліджень in vivo та in vitro показали, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоферментів цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є слабким субстратом для цих ферментів. Не було відмічено клінічно значущої взаємодії між розувастатином та флуконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2A6 та CYP3A4). Спільне застосування розувастатина та ітраконазолу (інгібітор ізоферменту CYP3A4) збільшує AUC розувастатина на 28% (клінічно незначуще). Таким чином, не очікується взаємодії, пов'язаної з метаболізмом цитохромом Р450. ВАГІТНІСТЬ ТА ЛАКТАЦІЯ Крестор протипоказаний при вагітності і в період лактації (грудного вигодовування).
Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати адекватні методи контрацепції.
Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину важливі для розвитку плоду, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування препарату у вагітних.
У разі виникнення вагітності в процесі терапії прийом препарату повинен бути припинений негайно.
Дані щодо виділення розувастатина з грудним молоком відсутні, тому у період грудного годування прийом препарату необхідно припинити ПОБІЧНІ ДІЇ Побічні ефекти, що спостерігаються при прийомі препарату Крестор, зазвичай виражені незначно і проходять самостійно. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота виникнення побічних ефектів носить, в основному, дозозалежний характер.
Визначення частоти побічних реакцій: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); рідко (> 1/10 000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000), включаючи окремі повідомлення.
З боку імунної системи: рідко - реакції підвищеної чутливості, включаючи ангіоневротичний набряк.
З боку ендокринної системи: часто - цукровий діабет 2 типу.
З боку ЦНС: часто - головний біль, запаморочення.
З боку травної системи: часто - запор, нудота, болі в животі; рідко - панкреатит.
З боку шкірних покривів: рідко - шкірний свербіж, висип, кропив'янка.
З боку кістково-м'язової системи: часто - міалгія; рідко - міопатія (включаючи міозит), рабдоміоліз.
З боку сечовивідної системи: у пацієнтів, які отримували Крестор, може виявлятися протеїнурія. Зміни кількості білка у сечі (від відсутності або слідових кількостей до або більше) спостерігаються у менше 1% пацієнтів, які отримують препарат у дозі 10-20 мг, та приблизно у 3% пацієнтів, які отримують препарат у дозі 40 мг. Незначна зміна кількості білка в сечі зазначалося при прийомі в дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшується або зникає в процесі терапії і не означає виникнення гострого або прогресування існуючого захворювання нирок.
З боку кістково-м'язової системи: при застосуванні препарату Крестор у всіх дозах, особливо у дозах більше 20 мг - міалгія, міопатія (включаючи міозит); в окремих випадках - рабдоміоліз з гострою нирковою недостатністю або без неї.
Дозозалежне підвищення рівня КФК спостерігається у незначної кількості пацієнтів, які приймали розувастатин. У більшості випадків воно було незначним, безсимптомним та тимчасовим. У випадку підвищення активності КФК (більш ніж у 5 разів порівняно з ВМН) терапію слід припинити.
З боку печінки: дозозалежне підвищення активності печінкових трансаміназ у незначної кількості пацієнтів. В більшості випадків воно незначно, безсимптомно і тимчасово.
Лабораторні показники: підвищення концентрації глюкози, білірубіну, активності ГГТ, ЛФ, порушення функції щитовидної залози.
Інші: часто - астенічний синдром.
Постмаркетинговое застосування
З боку травної системи: дуже рідко - жовтяниця, гепатит; рідко - підвищення активності печінкових трансаміназ; неуточненої частоти - діарея.
З боку кістково-м'язової системи: дуже рідко - артралгія; неуточненої частоти - иммуноопосредованная некротизирующая міопатія.
З боку ЦНС: дуже рідко - поліневропатія, втрата пам'яті.
З боку дихальної системи: неуточненої частоти - кашель, задишка.
З боку сечовивідної системи: дуже рідко - гематурія.
З боку шкірних покривів і підшкірно-жирової клітковини: неуточненої частоти - синдром Стівенса-Джонсона.
З боку репродуктивної системи: неуточненої частоти - гінекомастія.
Інші: неуточненої частоти - периферичні набряки.
При застосуванні деяких статинів повідомлялося про наступні побічні ефекти: депресія, порушення сну, включаючи безсоння і кошмарні сновидіння, сексуальна дисфункція. Повідомлялося про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при тривалому застосуванні препаратів. УМОВИ І ТЕРМІНИ ЗБЕРІГАННЯ Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30°С. Термін придатності - 3 роки. СВІДЧЕННЯ — первинна гіперхолестеринемія за Фредриксоном (тип ІІа, включаючи сімейну гетерозиготную гіперхолестеринемію) або змішана гіперхолестеринемія (тип IIb) як доповнення до дієти, коли дієта та інші немедикаментозні методи лікування (наприклад; фізичні вправи, зменшення маси тіла) виявляються недостатніми;
— сімейна гомозиготная гіперхолестеринемія як доповнення до дієти та іншої липидснижающей терапії (наприклад, ЛПНЩ-аферез) або у випадках, коли така терапія недостатньо ефективна;
— гіпертригліцеридемія (тип IV за Фредриксоном) як доповнення до дієти;
— для сповільнення прогресування атеросклерозу в якості доповнення до дієти у пацієнтів, яким показана терапія для зниження концентрації загального ХС та ХС-ЛПНЩ;
— первинна профілактика основних серцево-судинних ускладнень (інсульту, інфаркту, артеріальної реваскуляризації) у дорослих пацієнтів без клінічних ознак ІХС, але з підвищеним ризиком її розвитку (вік старше 50 років для чоловіків і старше 60 років для жінок, підвищена концентрація С-реактивного білка (≥ 2 мг/л) при наявності, як мінімум одного з додаткових факторів ризику, таких як артеріальна гіпертензія, низька концентрація ХС-ЛПВЩ, паління, сімейний анамнез раннього початку ІХС). ПРОТИПОКАЗАННЯ Для препарату Крестор у добовій дозі 5 мг, 10 мг і 20 мг:
— підвищена чутливість до розувастатину або будь-якого з компонентів препарату;
— непереносимість лактози, дефіциту лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція (препарат містить лактозу);
— дитячий та підлітковий вік до 18 років;
— захворювання печінки в активній фазі, включаючи стійке підвищення сироваткової активності трансаміназ і будь-яке підвищення активності трансаміназ у сироватці крові (більше ніж у 3 рази порівняно з ВМН);
— виражені порушення функції нирок (КК менше 30 мл/хв);
— міопатія;
— одночасний прийом циклоспорину;
— у жінок: вагітність, період лактації, відсутність адекватних методів контрацепції;
— пацієнтам, схильним до розвитку миотоксических ускладнень.
Для препарату Крестор у добовій дозі 40 мг:
— підвищена чутливість до розувастатину або будь-якого з компонентів препарату;
— непереносимість лактози, дефіциту лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція (препарат містить лактозу);
— дитячий та підлітковий вік до 18 років;
— одночасний прийом циклоспорину;
— у жінок: вагітність, період лактації, відсутність адекватних методів контрацепції;
— захворювання печінки в активній фазі, включаючи стійке підвищення сироваткової активності трансаміназ і будь-яке підвищення активності трансаміназ у сироватці крові (більше ніж у 3 рази порівняно з ВМН);
— пацієнтам з факторами ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу, а саме: ниркова недостатність середнього ступеня тяжкості (ККменее 60 мл/хв), гіпотиреоз, особистий або сімейний анамнез м'язових захворювань, миотоксичность на тлі прийому інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів в анамнезі;
— надмірне вживання алкоголю;
— стани, які можуть призводити до підвищення плазмової концентрації розувастатина;
— одночасний прийом фібратів;
— пацієнтам монголоїдної раси.
З обережністю
Для препарату Крестор у добовій дозі 5 мг, 10 мг і 20 мг: наявність ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу - ниркова недостатність, гіпотиреоз, особистий або сімейний анамнез спадкових м'язових захворювань і попередній анамнез м'язової токсичності при використанні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів; надмірне вживання алкоголю; вік старше 65 років; стани, при яких відмічено підвищення плазмової концентрації розувастатина; расова належність (монголоїдна раса); одночасне призначення з фібратами; захворювання печінки в анамнезі; сепсис; артеріальна гіпотензія; великі хірургічні втручання, травми; тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; неконтрольовані судомні напади.
Для препарату Крестор у добовій дозі 40 мг: ниркова недостатність слабкого ступеня тяжкості (КК більше 60 мл/хв); вік старше 65 років; захворювання печінки в анамнезі; сепсис; артеріальна гіпотензія; великі хірургічні втручання, травми; тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; неконтрольовані судомні напади.
Дані або досвід застосування препарату у пацієнтів з печінковою недостатністю та з більш ніж 9 балами за шкалою Чайлд-П'ю відсутній. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ Вплив на нирки
У пацієнтів, які отримували високі дози препарату Крестор (в основному 40 мг), спостерігалася канальцева протеїнурія, яка, в більшості випадків була транзиторної. Така протеїнурія не свідчила про гострому захворювань нирок або прогресуванні захворювання нирок. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, рекомендується контролювати показники функції нирок під час лікування.
З боку опорно-рухового апарату
При застосуванні препарату Крестор у всіх дозах, особливо у дозах понад 20 мг, повідомлялося про наступні впливах на опорно-руховий апарат: міалгія, міопатія, в поодиноких випадках - рабдоміоліз.
Визначення КФК
Визначення рівня КФК не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності інших можливих причин збільшення активності КФК, що може призвести до неправильної інтерпретації отриманих результатів. У разі якщо початковий рівень КФК значно підвищений (у 5 разів вище ВМН), через 5-7 днів слід провести повторне вимірювання. Не слід починати терапію, якщо повторний тест підтверджує вихідну активність КФК (вище більш ніж у 5 разів порівняно з ВМН).
До початку терапії
При призначенні препарату Крестор, також як і при призначенні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, слід виявляти обережність пацієнтам з наявними факторами ризику міопатії/рабдоміолізу, необхідно розглянути співвідношення ризику та можливої користі терапії і проводити клінічне спостереження.
Під час терапії
Слід поінформувати пацієнта про необхідність негайного повідомлення лікарю про випадки несподіваної появи м'язового болю, м'язової слабкості або спазмів, особливо в поєднанні з нездужанням та лихоманкою. У таких пацієнтів слід визначати активність КФК. Терапія повинна бути припинена, якщо активність КФК значно підвищений (більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН) або якщо симптоми з боку м'язів різко виражені та викликають щоденний дискомфорт (навіть, якщо активність КФК у 5 разів менше порівняно з ВМН).
Якщо симптоми зникають, і активність КФК повертається до норми, слід розглянути питання про повторне призначення препарату Крестор або інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази в менших дозах при ретельному спостереженні за пацієнтом.
Рутинний контроль активності КФК при відсутності симптомів недоцільний. Відзначені поодинокі випадки иммуноопосредованной некротизирующей міопатії з клінічними проявами у вигляді стійкої слабкість проксимальних м'язів і підвищення рівня КФК у сироватці під час лікування або при припиненні прийому статинів, в т. ч. розувастатина. Може знадобитися проведення додаткових досліджень м'язової та нервової системи, серологічних досліджень, а також терапія імунодепресивними засобами.
Не відмічено ознак збільшення впливу на скелетну мускулатуру при прийомі препарату Крестор та супутньої терапії. Однак повідомлялося про збільшення числа випадків міозиту та міопатії у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази в поєднанні з похідними фібринової кислоти, включаючи гемфіброзил, циклоспорин, нікотинову кислоту, азольні протигрибкові засоби, інгібітори протеаз і макролідні антибіотики. Гемфіброзил збільшує ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні із деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Таким чином, не рекомендується одночасне застосування препарату Крестор та гемфиброзила. Слід ретельно зважити співвідношення ризику та можливої користі при сумісному застосуванні препарату Крестор та фібратів або ліпідснизуючих доз нікотинової кислоти. Протипоказаний прийом препарату Крестор у дозі 40 мг сумісно з фібратами. Через 2-4 тижні після початку лікування та/або при підвищенні дози препарату Крестор необхідний контроль показників ліпідного обміну (при необхідності потрібна корекція дози).
Печінка
Рекомендується проводити визначення показників функції печінки до початку терапії і через 3 місяці після початку терапії. Прийом препарату Крестор слід припинити або зменшити дозу препарату, якщо активність трансаміназ у сироватці крові в 3 рази перевищує ВМН.
У пацієнтів з гіперхолестеринемією внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому, лікування основних захворювань повинна проводитися до початку лікування препаратом Крестор.
Особливі популяції: етнічні групи
У ході фармакокінетичних досліджень серед китайських і японських пацієнтів відзначено збільшення системної концентрації розувастатина порівняно з показниками, отриманими серед пацієнтів - європеоїдів.
Інгібітори протеази ВІЛ
Не рекомендується сумісне застосування препарату з інгібіторами протеази ВІЛ.
Лактоза
Препарат не слід застосовувати у пацієнтів з лактазною недостатністю, непереносимістю галактози і глюкозо-галактозною мальабсорбцією.
Інтерстиціальне захворювання легень
При застосуванні деяких статинів, особливо протягом тривалого часу повідомлялося про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень. Проявами захворювання можуть бути задишка, непродуктивний кашель та погіршення загального самопочуття (слабкість, зниження ваги та лихоманка). При підозрі на інтерстиціальне захворювання легень слід припинити терапію статинами.
Цукровий діабет 2 типу
У пацієнтів з концентрацією глюкози від 5.6 до 6.9 ммоль/л терапія препаратом Крестор асоціювалося з підвищеним ризиком розвитку цукрового діабету 2 типу.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Не проводилося досліджень з вивчення впливу препарату Крестор на здатність керувати транспортним засобом і використовувати механізми. Слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або роботі, що вимагає підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій (під час терапії може виникати запаморочення). ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ НИРОК У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв) застосування препарату Крестор протипоказаний. Протипоказано застосування препарату у дозі 40 мг пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок (КК 30-60 мл/хв).
Пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок рекомендується початкова доза препарату 5 мг. ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ Крестор протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі. ЗАСТОСУВАННЯ У ЛІТНЬОМУ ВІЦІ Не потребують корекції дози. Слід дотримуватися обережності. УМОВИ ВІДПУСТКИ З АПТЕК Препарат відпускається за рецептом.
