Фармакологічна дія Комбінований антигіпертензивний препарат, що містить антагоніст рецепторів ангіотензину II ірбесартан і тіазидний діуретик гідрохлоротіазид. Комбінація цих інгредієнтів має адитивним гіпотензивних ефектів, знижуючи АТ у більш високою мірою, ніж кожний з них окремо.
Селективний антагонізм ірбесартану щодо AT1-рецепторів проявляється підвищенням вмісту реніну і ангіотензину II і зниженням вмісту альдостерону в сироватці крові. Рівень калію в сироватці крові змінюється незначно на тлі лікування ирбесартаном при монотерапії у рекомендованих дозах
Ірбесартан не пригнічує АПФ (кініназу II ), який сприяє утворенню ангіотензину II , а також перетворює брадикінін в неактивні метаболіти. Ірбесартан не потребує метаболічної активації для прояву своєї дії.
Гідрохлоротіазид є тіазидним діуретиком. Тіазидні діуретики впливають на ниркові механізми реабсорбції електролітів, збільшуючи екскрецію натрію та хлоридів в приблизно еквівалентних кількостях, гальмують реабсорбцію натрію. Гідрохлоротіазид зменшує об'єм плазми, збільшуючи активність реніну у плазмі і секрецію альдостерону, з подальшим підвищенням вмісту калію в сечі і зниженням його вмісту в сироватці крові. Імовірно, шляхом блокади ренін-ангіотензин-альдостеронової системи сумісне застосування ірбесартану веде до запобігання втрати калію в сироватці крові, зумовленої цим діуретиком.
При прийомі гідрохлоротіазиду початок діурезу припадає на перші 2 год після його прийому внутрішньо, досягає максимуму піку протягом 4 год, дія зберігається близько 6-12 год.
Зниження АТ виявляється після прийому першої дози Коапровеля, максимальний ефект спостерігається через 6-8 тижнів лікування. Ефект зберігається протягом тривалого застосування (1 рік). Підвищення АТ , хоча і не изучавшееся при лікуванні Коапровелем, не було виявлено при скасуванні ірбесартану або гідрохлоротіазиду застосовуються окремо.
Не спостерігається відмінностей у реакції на Коапровель в залежності від віку або статі.
Фармакокінетика Всмоктування
Після прийому всередину Коапровеля абсолютна біодоступність ірбесартану - 60 - 80%, а гідрохлортіазиду - 50-80%. Після прийому всередину Cmax ірбесартану в плазмі крові досягається через 1.5-2 год, гідрохлоротіазиду - 1-2.5 год .
Розподіл
Зв'язування ірбесартану з білками плазми крові становить приблизно 96%. Vd ірбесартану становить 53-93 л.
Зв'язування з білками плазми гідрохлоротіазиду становить 68% , Vd - 0.83-1.14 л/кг.
Для фармакокінетичних показників ірбесартану характерна лінійна залежність від дози в діапазоні доз від 10 до 600 мг. Більш слабке, ніж пропорційне, збільшення при всмоктуванні спостерігалося при прийомі внутрішньо в дозах понад 600 мг.
Гідрохлоротіазид проникає через плацентарний бар'єр, виділяється з грудним молоком, не проникає через ГЕБ.
Метаболізм
Ірбесартан метаболізується у печінці шляхом кон'югації з глюкуроновою кислотою і окислення. Основним циркулюючим метаболітом є ірбесартану глюкуронід (приблизно 6%). Дослідження in vitro свідчать про те, що ірбесартан метаболізується шляхом окиснення за участі CYP2C9.
Гідрохлоротіазид не метаболізується.
Виведення
Загальний і нирковий кліренс становить 157-176 мл/хв і 3.0-3.5 мл/хв відповідно. T1/2 ірбесартану - 11-15 ч. Концентрації в сироватці крові досягають сталого значення протягом 3 днів після початку терапії. При повторних прийомах за схемою 1 раз/добу спостерігається обмежене накопичення ірбесартану в плазмі крові (< 20%).
Після перорального прийому 14С-ірбесартану 80-85% циркулюючої радіоактивних носіїв в плазмі крові являють собою незмінений ірбесартан. Ірбесартан і його метаболіти виводяться з жовчю і сечею. Після прийому внутрішньо або в/в введення 14С-ірбесартану 20% радіоактивності виявляється в сечі і сліди - в кале. Менше, ніж 2% незміненого ірбесартану виділяється з сечею.
T1/2 гідрохлоротіазиду коливається в межах від 5 до 15 год. Гідрохлоротіазид швидко виводиться нирками. Принаймні 61% прийнятої внутрішньо дози виводиться в незміненому вигляді протягом 24 год.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Кілька більш високі концентрації ірбесартану в сироватці крові були виявлені у жінок з підвищеним АТ , ніж у чоловіків. Однак не було різниці значень T1/2 і накопичення ірбесартану. Отже, немає потреби в корекції дози ірбесартану у жінок. Значення AUC і Cmax були вище у літніх ( > 65 років), ніж у молодих людей (18-40 років). Однак T1/2 не був значно змінений. Тому корекції дози у пацієнтів літнього віку не потрібна.
У пацієнтів з нирковою недостатністю або перебувають на гемодіалізі, фармакокінетичні параметри ірбесартану змінюються незначно. Ірбесартан не видаляється шляхом гемодіалізу. Повідомлялося, що у хворих з КК < 20 мл/хв спостерігалося збільшення T1/2 до 21 год.
У пацієнтів з легким і середнім ступенем порушень функцій печінки фармакокінетичні параметри ірбесартану змінюються незначно. У хворих з тяжкою формою печінкової недостатності дослідження не проводилися.
Режим дозування Коапровель можна застосовувати 1 раз/добу до або під час їжі у пацієнтів, артеріальний тиск яких недостатньо контролюється ирбесартаном або гідрохлоротіазидом окремо.
Коапровель 150/12.5 мг призначають пацієнтам, у яких АТ недостатньо контролюється гідрохлоротіазидом або ирбесартаном (150 мг/добу) при монотерапії.
Коапровель 300/12.5 мг призначають пацієнтам, у яких АТ недостатньо контролюється ирбесартаном (300 мг) або Коапровелем (150/12.5 мг).
Застосування препарату в дозах більше 300 мг ірбесартану/25 мг гідрохлоротіазиду 1 раз/добу не рекомендуються.
Оскільки до складу препарату входить гідрохлоротіазид Коапровель протипоказаний пацієнтам з вираженими порушеннями функції нирок (КК <30 мл/хв). У цих хворих застосування "петльових" діуретиків є більш кращим, ніж застосування тіазидів. Не вимагається корекції дози у пацієнтів з нирковою недостатністю з КК>30 мл/хв.
До початку застосування Коапровеля необхідно скоригувати знижені ОЦК і/або вмісту натрію. Якщо це не вдається, необхідно розглянути можливість прийому більш низької початкової дози.
Коапровель протипоказаний пацієнтам з тяжкою формою печінкової недостатності. У хворих з порушеною функцією печінки тіазиди слід застосовувати з обережністю, але у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня не потребують корекції дози.
Немає необхідності корекції дози Коапровеля у пацієнтів літнього віку.
Побічна дія Частота побічних реакцій, наведених нижче, визначалася відповідно наступного: дуже часто (> 10%), часто (> 1%, < 10%); іноді (> 0.1%, < 1%); рідко: (> 0.01% , < 0.1% ); дуже рідко ( 0.01% ), включаючи окремі повідомлення.
Коапровель в плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів з артеріальною гіпертензією
Загальна частота побічних явищ у групах ірбесартану/гідрохлоротіазиду і плацебо не розрізнялася. Припинення терапії з-за будь-якого клінічного або лабораторного побічного явища було менш частим у хворих, що приймали комбінації ірбесартану і гідрохлоротіазиду, ніж у які приймали плацебо. Частота побічних явищ не залежала від статі, віку, раси або дози. Пацієнти з артеріальною гіпертензією (n=898) отримували комбінацію ірбесартан/гідрохлоротіазид у дозах від 37.5 мг/6.25 мг до 300 мг /25 мг.
З боку ЦНС: часто — запаморочення; іноді - ортостатичне запаморочення.
З боку серцево-судинної системи: іноді - артеріальна гіпотензія, набряки, синкопе, тахікардія, припливи.
З боку травної системи: часто – нудота, блювання; іноді – діарея.
З боку сечовидільної системи: часто – порушення сечовипускання.
З боку статевої системи: іноді - зміни статевого потягу, статева дисфункція.
Інші: часто – стомлюваність; іноді - набряки верхніх і нижніх кінцівок.
З боку лабораторних показників: часто - збільшення азоту сечовини, креатиніну та креатинкінази плазми; іноді - зниження рівнів калію і натрію в сироватці. Дані зміни лабораторних параметрів рідко досягали порога клінічної значущості.
Побічні реакції, які спостерігалися при застосуванні Коапровеля в широкій клінічній практиці
Алергічні реакції: рідко - висип, кропив'янка, ангіоневротичний набряк.
З боку обміну речовин: дуже рідко - гіперкаліємія.
З боку ЦНС: дуже рідко - головний біль.
З боку органів чуття: дуже рідко - дзвін у вухах.
З боку дихальної системи: іноді – кашель.
З боку травної системи: дуже рідко - зміна смакових відчуттів, диспепсія, порушення функції печінки, гепатит.
З боку кістково-м'язової системи: рідко - міалгія, артралгія.
З боку сечовидільної системи: дуже рідко - порушення функції нирок, у т. ч. окремі випадки ниркової недостатності у хворих групи підвищеного ризику.
Побічні реакції, про які повідомлялося раніше при застосуванні ірбесартану
Інші: болі в грудній клітці.
Побічні реакції, про які повідомлялося раніше при застосуванні гідрохлоротіазиду
З боку системи кровотворення: апластична анемія, депресія кісткового мозку, гемолітична анемія, лейкопенія, нейтропенія/агранулоцитоз, тромбоцитопенія.
З боку ЦНС і периферичної нервової системи: депресія, порушення сну, м оловокружение, парестезії, неспокій.
З боку органу зору: минуща розпливчастість зору, ксантопсія.
З боку серцево-судинної системи: аритмії, постуральна гіпотензія.
З боку дихальної системи: респіраторний дистрес синдром (включаючи пневмоніт і набряк легенів).
З боку травної системи: жовтяниця (внутрипеченочная холестатична жовтяниця).
Алергічні реакції: анафілактичні реакції, токсичний некроз епідермісу, шкірні реакції типу червоного вовчака, некротизований ангіїт (васкуліт, шкірний васкуліт), реакції фоточутливості, висипання, загострення шкірних проявів червоного вовчака, кропив'янка.
З боку кістково-м'язової системи: м'язові спазми, слабкість.
З боку сечовидільної системи: інтерстиціальний нефрит, дисфункція нирок.
Інші: підвищення температури тіла.
З боку лабораторних показників: порушення електролітного балансу (у т. ч. гіпокаліємія і гіпонатріємія), глюкозурія, гіперглікемія, гіперурикемія, підвищення рівня холестерину і ТГ.
Протипоказання — II і III триместри вагітності;
— підвищена чутливість до компонентів препарату;
— підвищена чутливість до інших препаратів, похідних сульфонамидов.
Для застосування гідрохлоротіазиду:
— ниркова недостатність тяжкого ступеня (КК < 30 мл/хв);
— рефрактерна гіпокаліємія, гіперкальціємія;
— тяжка форма печінкової недостатності;
— біліарний цироз печінки;
— холестаз.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми Коапровель протипоказаний протягом ІІ і ІІІ триместрів вагітності. Якщо вагітність діагностовано, то Коапровель слід відмінити якомога швидше. Череп і функція нирок повинні бути перевірені за допомогою ехографії, якщо за неуважність, терапія тривала протягом тривалого часу.
Коапровель протипоказаний протягом усього періоду лактації.
Застосування при порушеннях функції печінки Коапровель не рекомендується пацієнтам з тяжкою формою печінкової недостатності. У хворих з порушеною функцією печінки тіазиди слід застосовувати з обережністю, але у хворих з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня не потребують корекції дози .
Застосування при порушеннях функції нирок Оскільки до складу препарату входить гідрохлоротіазид, Коапровель не рекомендується призначати пацієнтам з вираженими порушеннями функції нирок (КК 30 мл/хв).
Не вимагається корекції дози у пацієнтів з нирковою недостатністю при КК>30 мл/хв.
Особливі вказівки Коапровель рідко викликає симптоматичну гіпотензію у пацієнтів з підвищеним АТ. Симптоматична артеріальна гіпотензія може імовірно спостерігатися у хворих зі зменшеним ОЦК або низьким вмістом натрію внаслідок терапії діуретиками, при дієті з обмеженням солі, при діареї або блюванні. Такі стани слід скоригувати до початку терапії Коапровелем.
Ризик розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії і ниркової недостатності підвищується у хворих з билатеральным стенозом ниркової артерії або зі стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки при застосуванні інгібіторів АПФ або блокаторів рецепторів ангіотензину II. Хоча при застосуванні Коапровеля таких повідомлень не є, цей ефект необхідно враховувати.
При застосуванні Коапровеля у пацієнтів з порушенням функції нирок, рекомендується періодичний контроль рівнів калію, кретиніна і сечової кислоти в сироватці крові.
У пацієнтів після недавньої трансплантації нирки досвід застосування Коапровеля відсутня. Коапровель не слід застосовувати у пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня (КК < 30 мл/хв). У хворих з порушенням функції нирок при терапії тіазидними діуретиками можливий розвиток азотемії.
З особливою обережністю слід призначати Коапровель пацієнтам зі стенозом устя аорти і стенозом мітрального клапана, при обструктивній гіпертрофічній кардіоміопатії.
Не рекомендується застосування Коапровеля при первинному альдостеронизме.
На тлі терапії тіазидними діуретиками можливе зниження толерантності до глюкози. У пацієнтів з цукровим діабетом може знадобитися корекція дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних препаратів. Терапія тіазидами може викликати маніфестацію латентного цукрового діабету.
Терапія гідрохлортіазидом у дозі 12,5 мг, що міститься в Коапровеле, практично не впливає на рівень холестерину і ТГ.
При терапії тіазидами у деяких хворих може спостерігатися гіперурикемія або загострення подагри.
Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть обумовлювати порушення водного та електролітного балансу (гіпокаліємію, гіпонатріємію та гіпохлоремічний алкалоз). Хоча при застосуванні тіазидних діуретиків можливий розвиток гіпокаліємії, паралельна терапія ирбесартаном може зменшувати гіпокаліємію, викликану діуретиком. Ризик гіпокаліємії зростає у пацієнтів, які одержують ГКС або АКТГ. Навпаки, завдяки ирбесартану, компоненту Коапровеля, можлива гіперкаліємія, особливо при наявності ниркової недостатності та/або серцевої недостатності, або цукрового діабету. Рекомендується адекватний моніторинг рівня калію в сироватці крові для пацієнтів групи ризику.
Калійзберігаючі діуретики, калієві добавки або замінники, що містять калій, слід з обережністю призначати одночасно з Коапровелем.
Немає підтвердження того, що ірбесартан може зменшувати або запобігати гіпонатріємію, спричинену діуретиками. Дефіцит хлоридів зазвичай буває незначною і не потребує лікування.
Тіазиди можуть знижувати виведення кальцію через нирки і викликати незначне збільшення рівня кальцію в сироватці за умови відсутності порушень обміну кальцію. Відзначається гіперкальціємія може бути ознакою латентного гіперпаратиреозу. Прийом тіазидів повинен бути припинений до проведення дослідження функції паращитовидної залози.
Тіазиди збільшують виведення магнію з сечею, що може призвести до гіпомагніємії.
Не рекомендується призначати Коапровель в комбінації з препаратами літію.
Гідрохлоротіазид може викликати позитивний результат тесту на допінг.
У пацієнтів, У яких судинний тонус і функція нирок залежить, в основному, від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад, у хворих з хронічною серцевою недостатністю або із захворюваннями нирок, включаючи стеноз ниркової артерії), лікування антагоністами рецепторів ангіотензину-II може викликати гостру артеріальну гіпотензію, азотемію, олігурію або, в рідких випадках, гостру ниркову недостатність. Надмірне зниження АТ у пацієнтів з ІХС або іншими серцево-судинними захворюваннями може призвести до інфаркту міокарда або мозкового інсульту.
Розвиток алергічних реакцій на гідрохлоротіазид ймовірніші у пацієнтів, у яких подібні реакції відзначалися в анамнезі.
При застосуванні тіазидних діуретиків відзначалося загострення системного червоного вовчака.
В I триместрі вагітності застосування Коапровеля не рекомендується.
Використання в педіатрії
Безпека та ефективність Коапровеля у дітей і підлітків молодше 18 років не встановлені.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Вплив Коапровеля на здатність керування транспортними засобами та механізмами не вивчався, але на підставі його фармакодинамічних властивостей малоймовірно, що Коапровель впливає на цю здатність. Під час керування транспортними засобами або механізмами необхідно приймати до уваги, що у поодиноких випадках може спостерігатися запаморочення і підвищена втомлюваність під час терапії підвищеного тиску.
Передозування Немає спеціальної інформації про передозування Коапровеля.
Симптоми: при передозуванні ірбесартану найбільш вірогідні артеріальна гіпотензія, тахікардія; брадикардія; при передозуванні гідрохлортіазиду - гіпокаліємія, гіпонатріємія, зневоднення внаслідок надмірного діурезу. Найбільш загальні ознаки і симптоми передозування - нудота і сонливість. Гіпокаліємія може призвести до судом та/або посилення аритмій у випадку супутнього застосування глікозидів наперстянки та антиаритмічних засобів.
Лікування: рекомендовані заходи в залежності від часу, що пройшов з моменту прийому препарату, і від тяжкості симптомів - провокування блювання і/або промивання шлунка, застосування активованого вугілля, ретельний контроль стану пацієнта, проведення симптоматичної та підтримуючої терапії. Слід здійснювати частий контроль вмісту електролітів і креатиніну в сироватці крові. У випадку артеріальної гіпотензії хворого необхідно покласти на спину з піднятими нижніми кінцівками і якомога швидше провести відшкодування солей і рідини.
Ірбесартан не виводиться при гемодіалізі. Ступінь виведення гідрохлоротіазиду при гемодіалізі не встановлений.
Лікарська взаємодія Можливе посилення антигіпертензивної дії Коапровеля при одночасному застосуванні інших антигіпертензивних лікарських засобів. Комбінацію ірбесартан/гідрохлоротіазид у дозах 300 мг/25 мг слід застосовувати з обережністю одночасно з іншими антигіпертензивними засобами, включаючи блокатори кальцієвих каналів, бета-адреноблокатори. Попередня терапія діуретиками у високих дозах може призвести до гіповолемії і ризику артеріальної гіпотензії .
Оборотні збільшення концентрацій літію в сироватці та токсичний ефект відзначалися при супутньому застосуванні літію з інгібіторами АПФ. Щодо ірбесартану аналогічні ефекти були до цього часу вкрай рідкісні. Крім цього, нирковий кліренс літію знижується тіазидами, тому в разі застосування Коапровеля ризик токсичного ефекту літію може бути збільшений. Тому комбінація літію та Коапровеля не рекомендується. Якщо комбінація необхідна, рекомендується ретельний контроль рівнів літію в сироватці крові.
Гіпокаліємічний ефект гідрохлортіазиду ослаблюється калийсберегающим ефект ірбесартану. Однак даний ефект гідрохлоротіазиду може бути посилений іншими лікарськими засобами, що викликають втрату калію і гіпокаліємію (наприклад, діуретиками, проносними, амфотерицином, карбеноксолоном, натрієвою сіллю пеніциліну G , похідними саліцилової кислоти). Навпаки, засноване на досвіді застосування інших лікарських засобів, які знижують активність системи ренін-ангіотензин, супутнє застосування калійзберігаючих діуретиків, біологічно активних добавок до їжі, замінників солі, що містять калій, або інших лікарських засобів, здатних підвищувати рівні калію у сироватці крові (наприклад, натрієва сіль гепарину), може призвести до підвищення кількості калію в сироватці крові. Хворим групи ризику рекомендується проводити адекватний контроль рівня калію в сироватці.
Рекомендується періодичний контроль рівнів калію у сироватці крові у випадку спільного застосування Коапровеля і лікарських засобів, на які впливає порушення калієвого балансу у сироватці крові (наприклад, глікозидів наперстянки, антиаритмічних засобів).
При одночасному застосуванні антагоністів ангіотензину ІІ і НПЗЗ (наприклад, селективних інгібіторів ЦОГ-2, ацетилсаліцилової кислоти >3 р/добу і неселективних НПЗЗ) може відбутися ослаблення гіпотензивного ефекту.
Як і у випадку з інгібіторами АПФ, одночасне застосування антагоністів ангіотензину ІІ і НПЗЗ може збільшувати ризик порушення функції нирок, включаючи ймовірність гострої ниркової недостатності, та призводити до підвищення вмісту калію в сироватці крові, особливо у хворих з вже порушеною функцією нирок. Цю комбінацію слід застосовувати з обережністю, особливо у пацієнтів літнього віку. Пацієнти не повинні бути зневоднені. Моніторування функції нирок необхідно здійснювати після ініціації комбінованої терапії та періодично надалі.
Фармакокінетика ірбесартану не піддається дії при спільному застосуванні з гідрохлоротіазидом. Ірбесартан, в основному, метаболізується CYP2C9 і меншою мірою - шляхом глюкуронізації. Не спостерігалося значної фармакокінетичної та фармакодинамічної взаємодії, коли ірбесартан застосовується спільно з варфарином, препаратом, що піддаються метаболізму за участю CYP2C9. Вплив індукторів CYP2C9, таких як рифампіцин, на фармакокінетику ірбесартану не оцінювалися. Фармакокінетика дигоксину не змінювалась при одночасному застосуванні з ирбесартаном.
При одночасному застосуванні з тіазидними діуретиками етанолу, барбітуратів або наркотичних лікарських засобів може спостерігатися посилення ортостатичної гіпотензії.
При застосуванні гідрохлоротіазиду може знадобитися корекція дози гіпоглікемічного засобу.
Всмоктування гідрохлортіазиду знижується в присутності аніонообмінних смол;
При одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду і ГКС або АКТГ можливо більш виражене порушення електролітного балансу, зокрема, посилення гіпокаліємії.
Застосування НПЗЗ може знизити ефекти тіазидних діуретиків у деяких хворих;
Можливе зменшення ефективності катехоламінів (наприклад, норадреналіну) під впливом гідрохлортіазиду.
Ефект недеполяризуючих міорелаксантів може бути посилений гідрохлоротіазидом.
Може знадобитися корекція доз протиподагричних засобів, оскільки гідрохлоротіазид може підвищувати рівень сечової кислоти в сироватці крові. Може виникнути необхідність збільшення дози пробенециду або сульфинпиразона. Спільне застосування з тіазидними діуретиками може збільшувати частоту алергічних реакцій на алопуринол.
Тіазидні діуретики можуть підвищувати рівні кальцію в сироватці крові через зниження виведення. Якщо повинні бути призначені кальцієві добавки або препарати, що впливають на рівень кальцію (наприклад, при терапії вітаміном D), то необхідний контроль з кальцію в сироватці крові та проведення відповідної корекції дози препарату кальцію.
Гіперглікемічний ефект бета-адреноблокаторів та діазоксиду може бути посилений тіазидами.
Антихолінергічні засоби (наприклад, атропін) можуть підвищувати біодоступність тіазидних діуретиків внаслідок зниження моторики ШКТ.
Тіазиди можуть підвищити ризик побічних ефектів, спричинених амантадином.
Тіазиди можуть знижувати виділення з сечею цитотоксичних лікарських засобів (наприклад, циклофосфаміду, метотрексату) і посилювати їх миелосупрессивные ефекти.
Умови відпустки з аптек Препарат відпускається за рецептом.
Умови і терміни зберігання Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30°C. Термін придатності - 3 роки.
