ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ Антипсихотичний засіб (нейролептик). Палиперидон — антагоніст допамінових D2-рецепторів центральної дії, має також високим антагонізмом відносно серотонінових 5-НТ2-рецепторів. Крім того, палиперидон є антагоністом α1 - і α2-адренорецепторів і гістамінових Н1-рецепторів. Палиперидон не має аффінітет до холінорецепторами, мускаринових, а також β1 - і β2-адренорецепторами. Фармакологічна активність ( )- і (-)-енантіомерів палиперидона однакова в якісному та кількісному відношеннях. Антипсихотична дія обумовлена блокадою допамінових D2-рецепторів мезолимбической і мезокортикальной системи. Викликає менше пригнічення моторної активності і меншою мірою індукує каталепсію, ніж класичні антипсихотичні засоби (нейролептики). Збалансований центральний антагонізм до серотоніну і допамину може зменшувати схильність до экстрапирамидному побічної дії і розширювати терапевтичний вплив препарату, що включає негативні і продуктивні симптоми шизофренії. Палиперидон впливає на структуру сну: зменшує латентний період засинання, зменшує число пробуджень після засинання, збільшує загальну тривалість сну, збільшує час сну і підвищує індекс якості сну. Чинить протиблювотну дію, може викликати збільшення концентрації пролактину в плазмі крові. ФАРМАКОКІНЕТИКА Фармакокінетичні характеристики палиперидона після прийому всередину пропорційні прийнятій дозі у рекомендованому терапевтичному діапазоні (3-12 мг 1 раз/добу). Всмоктування Після прийому одноразової дози препарату концентрації палиперидона в плазмі стабільно зростали, і Cmax досягалася через 24 год. Особливості вивільнення лікарської субстанції препарату з Инвега забезпечували менші флуктуації максимальних і мінімальних концентрацій палиперидона, ніж ті, які спостерігаються при застосуванні звичайних лікарських форм. Після прийому таблеток палиперидона відбувається взаємне перетворення ( )- і (-)-енантіомерів, і співвідношення AUC( )/AUC(-) у стаціонарному стані становить приблизно 1.6. Абсолютна біодоступність палиперидона після перорального прийому становить 28%. Після одноразового прийому 15 мг палиперидона у вигляді таблетки пролонгованого вивільнення разом з жирною висококалорійною їжею Cmax і AUC збільшилися, в середньому, на 42-60% і 46-54% відповідно відносно цих показників при прийомі таблетки натще. Таким чином, наявність або відсутність в шлунку їжі під час прийому палиперидона може змінювати концентрацію палиперидона в плазмі. Розподіл У більшості пацієнтів Css палиперидона досягалися після 4-5 днів прийому препарату 1 раз/добу. Палиперидон швидко розподіляється в тканинах та рідинах організму. Здається Vd - 487 л. Зв'язування з білками плазми становить 74%. Палиперидон зв'язується переважно з α1-кислим глікопротеїном і альбуміном. Метаболізм і виведення Відомі чотири шляхи метаболізму палиперидона in vivo, жоден з яких не охоплює понад 6.5% дози: деалкілування, гідроксилювання, дегідрування та розщеплення бензизоксазола. Дослідження in vitro показали, що ізоферменти CYP2D6 та CYP3A4 можуть грати певну роль в метаболізмі палиперидона, однак доказів того, що вони відіграють важливу роль в метаболізмі палиперидона in vivo, отримати не вдалося. Незважаючи на те, що в загальній популяції швидкість метаболізму субстратів CYP2D6 істотно варіює, популяційні фармакокінетичні дослідження не виявили суттєвих відмінностей уявного кліренсу палиперидона після прийому препарату між швидкими і повільними метаболизаторами субстратів CYP2D6. Дослідження in vitro з використанням мікросомальних препаратів гетерологічних систем показали, що ізоферменти CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A5 не беруть участь у метаболізмі палиперидона. Через 1 тиждень після прийому однієї стандартної таблетки, що містила 1 мг палиперидона, 59% дози виділилося з сечею в незміненому вигляді; це свідчить про те, що палиперидон не піддається інтенсивному метаболізму в печінці. Близько 80% активної речовини було виявлено у сечі і приблизно 11% - у калі. Кінцевий T1/2 палиперидона становить близько 23 год. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках У пацієнтів з порушеннями функції печінки немає необхідності знижувати дозу палиперидона, оскільки останній не піддається інтенсивному метаболізму в печінці. Дослідження, в якому брали участь пацієнти з помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю), показало, що у цих пацієнтів концентрації вільного палиперидона в плазмі були схожі з такими у здорових людей. Застосування препарату Инвега у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не вивчалась. У пацієнтів з помірним і тяжким порушенням функції нирок дозу палиперидона необхідно знижувати. Екскрецію палиперидона вивчали у пацієнтів з різним ступенем порушення функції нирок. Було встановлено, що елімінація палиперидона знижувалася у міру зменшення КК. Загальний кліренс палиперидона був знижений на 32% у пацієнтів з легкими порушеннями функції нирок (КК від 50 до <80 мл/хв), на 64% у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок (КК від 30 до <50 мл/хв) і на 71% у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК від 10 до <30 мл/хв). Середній кінцевий T1/2 палиперидона склав 24, 40 та 51 год у пацієнтів з легкими, помірними і тяжкими порушеннями функції нирок відповідно; у людей з нормальною функцією нирок (КК ≥80 мл/хв) цей показник дорівнював 23 год. Не рекомендується змінювати дозу палиперидона залежно від віку пацієнта. Результати фармакокінетичного дослідження, в якому брали участь пацієнти літнього віку (вік 65 років і старше, n=26) показали, що уявний кліренс палиперидона в стаціонарному стані після прийому препарату Инвега в цій групі був на 20% нижче, ніж у дорослих пацієнтів (18-45 років, n=28). Разом з тим, після внесення поправки на вікове зниження КК, популяційний аналіз не виявив впливу віку хворих на шизофренію на фармакокінетику палиперидона. Немає необхідності змінювати дозу палиперидона залежно від расової приналежності пацієнта. Популяційний аналіз не виявив впливу расової приналежності на фармакокінетику палиперидона після прийому препарату. Рекомендовані дози палиперидона однакові для чоловіків і жінок. Уявний кліренс палиперидона після прийому препарату у жінок приблизно на 19% нижче, ніж у чоловіків. Ця різниця обумовлена в основному відмінностями в безжирової компоненті маси тіла і КК між чоловіками і жінками, оскільки популяційні дослідження, після внесення поправки на безжирову компоненту маси тіла і КК, не виявили клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці палиперидона у чоловіків і жінок, які приймали препарат. Не рекомендується змінювати дози палиперидона у курців. Дослідження in vitro з використанням печінкових ферментів людини показали, що палиперидон не є субстратом CYP1A2, і тому куріння не повинно впливати на фармакокінетику палиперидона. Згідно з результатами досліджень in vitro, популяційні дослідження не виявили відмінностей у фармакокінетиці палиперидона між курцями і некурцями людьми. ДОЗУВАННЯ Препарат призначений для прийому внутрішньо. Рекомендована доза становить 6 мг 1 раз/добу, вранці незалежно від прийому їжі. Поступове збільшення початкової дози не потрібно. У деяких пацієнтів терапевтичний ефект викликають нижчі або вищі дози у межах рекомендованого діапазону 3-12 мг 1 раз/добу. У разі необхідності збільшення дози рекомендується підвищувати дозу на 3 мг/добу з інтервалами більше 5 діб. Таблетки слід ковтати цілком, запиваючи рідиною, їх не можна розжовувати, ділити або подрібнювати. Для пацієнтів з легким порушенням функції нирок (КК ≥ 50 мл/хв, але <80 мл/хв) рекомендована початкова доза становить 3 мг 1 раз/добу. Ця доза може бути збільшена до 6 мг 1 раз/добу після оцінки стану пацієнта і з урахуванням переносимості препарату. Для пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок (КК ≥ 10 мл/хв, але < 50 мл/хв) рекомендована доза препарату становить 3 мг 1 раз/добу. Застосування препарату Инвега у пацієнтів з КК < 10 мл/хв не вивчалося, тому препарат не рекомендується призначати цій категорії пацієнтів. Пацієнтам з порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня не потрібне зниження дози. Застосування препарату Инвега у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не вивчалась. Для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок (КК ≥80 мл/хв) рекомендуються ті ж самі дози препарату, що і для дорослих пацієнтів з нормальною функцією нирок. Разом з тим, у літніх пацієнтів функція нирок може бути знижена, і в цьому випадку дозу препарату слід підбирати відповідно до функцією нирок у конкретного пацієнта. Не рекомендується змінювати дозу палиперидона в залежності від статі, віку і від пристрасті до куріння. ПЕРЕДОЗУВАННЯ Симптоми являють собою посилені фармакологічні ефекти препарату: сонливість, седативний ефект, тахікардія, артеріальна гіпотензія, подовження інтервалу QT та екстрапірамідні симптоми. При гострому передозуванні слід враховувати можливість токсичної дії декількох препаратів. Лікування: при оцінці необхідної терапії та ефективності лікування передозування необхідно враховувати, що Инвега є препаратом з пролонгованим вивільненням активної речовини. Специфічного антидоту палиперидона не існує. Необхідно здійснювати загальноприйняті підтримуючі заходи. Слід забезпечити і підтримувати хорошу прохідність дихальних шляхів, а також адекватну оксигенацію та вентиляцію. Необхідно відразу ж організувати моніторинг серцево-судинної діяльності (ЕКГ-моніторинг з метою виявлення можливих аритмій). Артеріальну гіпотензію і колаптоїдний стан купируют в/в введенням рідини та/або симпатоміметиків. У певних ситуаціях показано промивання шлунка (після інтубації, якщо пацієнт знаходиться у несвідомому стані), введення активованого вугілля та проносних засобів. При виникненні тяжких екстрапірамідних симптомів необхідно вводити антихолінергічні препарати. Спостереження за станом пацієнта і моніторинг основних фізіологічних функцій необхідно продовжувати до повного усунення наслідків передозування. ЛІКАРСЬКА ВЗАЄМОДІЯ Слід дотримуватися обережності при одночасному призначенні Инвега з препаратами, що подовжують інтервал QT. Вплив палиперидона на інші препарати Палиперидон, швидше за все, не вступає в клінічно значуще фармакокінетична взаємодія з препаратами, які метаболізуються ізоферментами системи цитохрому Р450. Дослідження in vitro з використанням мікросом печінки людини показали, що палиперидон не викликає істотного пригнічення биотранформации препаратів, що метаболізуються за участю ізоферментів цитохрому Р450, включаючи СУР1А4, СУР2А6, СУР2С8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 та CYP3A5. Тому немає підстав припускати, що палиперидон буде інгібувати у клінічно значущого ступеня кліренс препаратів, які метаболізуються зазначеними ферментами. Крім того, палиперидон, швидше за все, не індукує ферменти. У високих концентраціях палиперидон є слабким інгібітором Р-глікопротеїну. Дані in vivo відсутні, клінічна значущість невідома. Враховуючи той факт, що палиперидон діє переважно на ЦНС, його слід з обережністю застосовувати у комбінаціях з іншими препаратами центральної дії і з етанолом. Палиперидон може нейтралізувати дію леводопи та інших агоністів допаміну. Внаслідок здатності палиперидона викликати ортостатичну гіпотензію може виникати адитивний ефект при застосуванні препарату одночасно з іншими препаратами, що викликають ортостатичну гіпотензію. Здатність інших препаратів впливати на палиперидон Палиперидон не є субстратом ізоферментів СУР1А2, СУР2А6, СУР2С9, СУР2С19 та СУР3А5. Це свідчить про низьку ймовірність його взаємодії з інгібіторами або індукторами зазначених ферментів. У дослідженнях in vitro виявлено мінімальну участь ізоферментів CYP2D6 і СУР3А4 у метаболізмі палиперидона, разом з тим, немає доказів того, що ці ізоферменти відіграють важливу роль в метаболізмі палиперидона in vitro або in vivo. Дослідження in vitro показали, що палиперидон є субстратом Р-глікопротеїну. Палиперидон обмежено метаболізується ізоферментом CYP2D6. У дослідженні у дорослих добровольців взаємодії палиперидона з пароксетином, потенційним інгібітором CYP2D6, не спостерігалося клінічно значущої зміни фармакокінетики палиперидона. При спільному застосуванні палиперидона з карбамазепіном (200 мг 2 рази/добу) спостерігалося зменшення Cmax і AUC палиперидона приблизно 37%. Дане зменшення викликано збільшення кліренсу палиперидона на 35% в результаті індукції карбамазепіном ниркового P-глікопротеїну. Невелике зменшення кількості препарату, экскретируемого в незміненому вигляді, дозволяє припустити, що при сумісному застосуванні карбамазепін має лише незначний вплив на CYP-опосередкований метаболізм або біодоступність палиперидона. При призначенні карбамазепіну може знадобитися збільшення дози палиперидона. І навпаки, при відміні карбамазепіну може знадобитися зменшення дози палиперидона. Палиперидон, є катіоном при фізіологічних значеннях рН, екскретується переважно у незміненому вигляді нирками; при цьому близько половини екскреції припадає на частку фільтрації і близько половини – на частку активної секреції. Застосування палиперидона одночасно з триметопримом, який, як відомо, інгібує активний нирковий транспорт катіонних препаратів, не впливало на фармакокінетику палиперидона. Одночасне застосування палиперидона і рисперидону не було предметом наукових досліджень. Палиперидон є активним метаболітом рисперидону, і тому при одночасному використанні палиперидона і рисперидону можливе підвищення концентрації палиперидона в плазмі крові. ВАГІТНІСТЬ ТА ЛАКТАЦІЯ В даний час немає даних про безпеку застосування палиперидона при вагітності у жінок та його вплив на внутрішньоутробний розвиток плода. Препарат не слід призначати при вагітності, за винятком випадків крайньої необхідності з клінічної точки зору. Вплив палиперидона на пологову діяльність у жінок невідомо. Застосування антипсихотичних препаратів у III триместрі вагітності супроводжувалося оборотними екстрапірамідними симптомами у новонароджених. Палиперидон виділяється з грудним молоком, тому препарат не слід призначати в період лактації. ПОБІЧНІ ДІЇ Найбільш часті побічні ефекти: головний біль, тахікардія, акатизія, синусова тахікардія, екстрапірамідні симптоми, сонливість, запаморочення, седативну дію, тремор, артеріальна гіпертензія, дистонія, ортостатична гіпотензія, сухість у роті. Дозозалежні побічні ефекти: збільшення маси тіла, головний біль, гіперсалівація, блювання, дискінезія, акатизія, дистонія, екстрапірамідні симптоми, артеріальна гіпертензія, паркінсонізм. Частота наведених нижче побічних ефектів: дуже часто (≥ 10 %), часто (≥1 % і < 10 %), іноді (≥0.1 % і <1 %), рідко (≥ 0.01 % і < 0.1 %) та дуже рідко (< 0.01 %). З боку ЦНС і периферичної нервової системи: дуже часто – головний біль; часто - акатизія, запаморочення, дистонія, екстрапірамідні симптоми, паркінсонізм, седативний ефект, сонливість, тремор; іноді – постуральне запаморочення, дискінезія, великий епілептичний напад, непритомність, кошмарні сновидіння. З боку органу зору: іноді – мимовільні обертання очного яблука. З боку серцево-судинної системи: часто – артеріальна гіпертензія, синусова тахікардія, тахікардія, AV-блокада I ступеня, блокада ніжок пучка Гіса, ортостатична артеріальна гіпотензія; іноді – брадикардія, серцебиття, синусова аритмія, гіпотензія, ішемія, зміни на ЕКГ. З боку травної системи: часто – біль у верхньому відділі живота, сухість у роті, гіперсалівація, блювання. З боку кістково-м'язової системи: іноді – м'язова ригідність. З боку репродуктивної системи: іноді – аменорея, галакторея, виділення з сосків, еректильна дисфункція, гінекомастія, зміни менструального циклу. Лабораторні показники: підвищення рівня сироваткового пролактину. Алергічні реакції: іноді – анафілактична реакція. Інші: часто – астенічні розлади; іноді – підвищений апетит, периферичні набряки, збільшення маси тіла. УМОВИ І ТЕРМІНИ ЗБЕРІГАННЯ Препарат слід зберігати при температурі від 15° до 30°С. Термін придатності - 2 роки. СВІДЧЕННЯ — шизофренія (у т. ч. у фазі загострення); — профілактика загострень шизофренії. ПРОТИПОКАЗАННЯ — підвищена чутливість до палиперидону, рисперидону, а також до будь-якого допоміжного інгредієнта препарату. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ Відомо, що антипсихотичні препарати, включаючи палиперидон, можуть викликати ЗНС, який характеризується гіпертермією, ригідністю м'язів, нестабільністю функції автономної нервової системи, пригніченням свідомості, а також підвищенням у сироватці концентрацій КФК. У пацієнтів з ЗНС можуть виникати також міоглобінурія (рабдоміоліз) і гостра ниркова недостатність. При виникненні у пацієнта об'єктивних або суб'єктивних симптомів ЗНС необхідно негайно відмінити всі антипсихотичні препарати, включаючи палиперидон.
Пізня дискінезія
Препарати, що володіють властивостями антагоністів допамінових рецепторів, можуть викликати пізню дискінезію, яка характеризується ритмічними мимовільними рухами, переважно язика і/або мімічної мускулатури. При виникненні у пацієнта об'єктивних або суб'єктивних симптомів, що вказують на пізню дискінезію, слід розглянути доцільність відміни всіх антипсихотичних препаратів, включаючи палиперидон.
Подовження інтервалу QT
Як і для інших антипсихотичних засобів, слід дотримуватися обережності при призначенні препарату Инвега пацієнтам з аритмією в анамнезі, природженим подовженням інтервалу QT і спільному застосуванні з препаратами, що подовжують інтервал QT.
Гіперглікемія
У клінічних дослідженнях палиперидона зрідка спостерігалися небажані ефекти, пов'язані з обміном глюкози. Рекомендується здійснювати відповідний моніторинг у хворих на цукровий діабет, а також у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку цукрового діабету.
Ортостатична гіпотензія
Палиперидон володіє активністю альфа-адреноблокаторів, і тому може викликати у деяких пацієнтів ортостатичну гіпотензію. Палиперидон необхідно з обережністю застосовувати у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями (наприклад, серцева недостатність, інфаркт або ішемія міокарда, порушення провідності серцевого м'яза), цереброваскулярними захворюваннями, а також станами, які сприяють розвитку артеріальної гіпотензії (наприклад, зневоднення, гіповолемія і терапія антигіпертензивними препаратами).
Судоми
Як і інші антипсихотики, палиперидон слід з обережністю застосовувати у пацієнтів, які мають в анамнезі судомні напади або інші захворювання, що знижують поріг судомної готовності.
Можливість обструкції ШЛУНКОВО-кишкового тракту
Таблетки Инвега не деформуються і майже не змінюють свою форму в шлунково-кишковому тракті, тому їх не слід призначати пацієнтам із сильним звуженням просвіту ШКТ (патологічним або ятрогенным), а також пацієнтам, які страждають дисфагією або яким важко ковтати таблетки. Є поодинокі повідомлення про симптоми обструкції ШЛУНКОВО-кишкового тракту, пов'язаних з прийомом всередину недеформівних лікарських форм з контрольованим вивільненням активної субстанції. Палиперидон теж відноситься до таких лікарських форм, і тому його можна призначати тільки тим пацієнтам, які можуть ковтати таблетки цілими.
Пацієнти літнього віку з деменцією
Палиперидон не вивчали у пацієнтів літнього віку з деменцією. Однак плацебо-контрольовані дослідження, в яких брали участь пацієнти літнього віку з деменцією, продемонстрували підвищену частоту цереброваскулярних небажаних ефектів (інсульти та транзиторні ішемічні атаки), у т. ч. зі смертельним наслідком, у пацієнтів, які отримували деякі атипові антипсихотичні препарати, включавшими рисперидон, арипипразол і оланзапін, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо.
Хвороба Паркінсона та деменція з тільцями Леві
Необхідно ретельно оцінити можливий ризик і потенційну користь при призначенні антипсихотичних препаратів, включаючи палиперидон, пацієнтам, що страждають хворобою Паркінсона або деменцією з тільцями Леві, оскільки у таких пацієнтів може бути збільшений ризик розвитку ЗНС або підвищена чутливість до антипсихотичним препаратів, прояви якої включають, крім екстрапірамідних симптомів, сплутаність свідомості, притупленность реакцій і постуральную гіпотензію з частими падіннями.
Пріапізм
Препарати, здатні блокувати альфа-адренергічні ефекти, можуть викликати пріапізм. У клінічних випробуваннях палиперидона випадки пріапізму не спостерігалися, однак палиперидон володіє зазначеної фармакологічною активністю, тому при лікуванні не можна повністю виключити ризик виникнення пріапізму.
Регуляція температури тіла
Антипсихотичним препаратів приписується такий небажаний ефект, як порушення здатності організму регулювати температуру. Необхідно дотримуватися обережності при призначенні палиперидона пацієнтам зі станами, що можуть сприяти підвищенню внутрішньої температури тіла, до яких відносяться інтенсивне фізичне навантаження, дія високих зовнішніх температур, одночасне застосування препаратів з антихолінергічною активністю або зневоднення.
Протиблювотний ефект
У доклінічних дослідженнях було виявлено протиблювотний ефект палиперидона. Цей ефект, у разі його виникнення у людей, може маскувати об'єктивні та суб'єктивні симптоми передозування деяких препаратів, а також такі захворювання, як непрохідність кишечнику, синдром Рейє і пухлини головного мозку.
Переведення пацієнтів на лікування іншими антипсихотичними препаратами
В даний час немає систематично зібраних даних про переведення пацієнтів з лікування палиперидоном на лікування іншими антипсихотичними препаратами. Фармакодинаміка та фармакокінетика у різних антипсихотичних препаратів не однакова, тому лікарі повинні уважно слідкувати за станом пацієнтів при переведенні їх з одного антипсихотичного препарату на інший.
Таблетки Инвега виробляються з використанням технології осмотичного вивільнення лікарської субстанції, при якій осмотичний тиск забезпечує вивільнення палиперидона з контрольованою швидкістю. Система, що зовні нагадує капсуловидную таблетку, складається з осмотично активної тришарового ядра, оточеного проміжної оболонкою і напівпроникною мембраною. Тришарове ядро складається з двох лікарських шарів, що містять лікарську субстанцію і допоміжні речовини, а також з виштовхуючого шару, що містить осмотично активні компоненти. На куполі лікарських шарів є два випускні отвори, зроблені за допомогою лазера. В ШКТ кольорова оболонка швидко розчиняється, мембрана просочується водою. При проникненні води в ядро таблетки гідрофільні полімери ядра таблетки вбирають воду і розбухають, перетворюючись в гель, що містить палиперидон, який потім виштовхується через отвори в таблетці. Оболонка таблетки, а також нерозчинні компоненти ядра таблетки, виводяться з організму із стільцем. Пацієнти не повинні хвилюватися, якщо помітять у кале щось схоже на таблетку.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Палиперидон може порушувати здатність до діяльності, що вимагає швидкої психічної реакції, а також викликати зорові ефекти, тому пацієнтам слід утримуватися від керування автомобілем та роботи з механізмами доти, доки не буде встановлена їх індивідуальна чутливість до препарату. ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ НИРОК Для пацієнтів з умереннымили тяжким порушенням функції нирок (КК < 50 мл/хв) рекомендована доза препарату становить 3 мг 1 раз/добу. ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ Пацієнтам з порушеннями функції печінки не потрібне зниження дози. ЗАСТОСУВАННЯ У ЛІТНЬОМУ ВІЦІ Для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок (КК ≥80 мл/хв) рекомендуються ті ж самі дози препарату, що і для дорослих пацієнтів з нормальною функцією нирок. Разом з тим, у літніх пацієнтів функція нирок може бути знижена, і в цьому випадку дозу препарату слід підбирати відповідно до функцією нирок у конкретного пацієнта. УМОВИ ВІДПУСТКИ З АПТЕК Препарат відпускається за рецептом.
