ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ Инспра - оригінальний препарат. Міжнародна непатентована назва: эплеренон
Калийсберегающий діуретик. Эплеренон володіє відносною селективністю відносно минералокортикоидных рецепторів у людини порівняно з глюкокортикоїдними, прогестероновыми і андрогенними рецепторами і перешкоджає їх зв'язуванню з альдостероном - ключовим гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), що бере участь у регуляції артеріального тиску і патогенезі серцево-судинних захворювань.
Эплеренон викликає стійке збільшення рівнів реніну у плазмі крові та альдостерону в сироватці крові. В наслідок, секреція реніну пригнічується альдостероном за механізмом зворотного зв'язку. При цьому підвищення активності реніну або рівня циркулюючого альдостерону не впливає на ефекти эплеренона.
У хворих з хронічною серцевою недостатністю II-IV функціонального класу по класифікації NYHA додавання эплеренона до стандартної терапії призводило до прогнозованого дозозависимому збільшення рівня альдостерону. У дослідженні EPHESUS по вивченню функції серця та нирок у пацієнтів також було встановлено значне збільшення рівня альдостерону в результаті терапії эплереноном. Ці дані підтверджують блокаду минералокортикоидных рецепторів.
Ефекти эплеренона вивчали у подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні EPHESUS у 6632 хворих з гострим інфарктом міокарда (ІМ), дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду <40%) і з клінічними ознаками серцевої недостатності. Протягом 3-14 днів (в середньому 7 днів після гострого інфаркту міокарда хворим призначали эплеренон або плацебо на додаток до стандартної терапії. Лікування починали з дози 25 мг 1 раз/добу і до кінця 4 тижня збільшували до 50 мг 1 раз/добу, якщо концентрація калію в сироватці крові залишалася менш 5.0 ммоль/л. Під час дослідження пацієнти отримували стандартну терапію із застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (92%), інгібіторів АПФ (90%), бета-адреноблокаторів (83%), нітратів (72%), "петльових" діуретиків (66%) або інгібіторів ГМГ КоА-редуктази (60%).
Первинною кінцевою точкою в дослідженні EPHESUS була загальна смертність, а комбінованою кінцевою точкою - смертність або госпіталізації з приводу серцево-судинних захворювань. Загальна смертність в групах эплеренона і плацебо склала відповідно 14.4 і 16.7%, а комбіновану кінцеву точку смертності або госпіталізації з приводу серцево-судинних захворювань відзначали відповідно у 26.7 і 30.0% хворих. Таким чином, за даними дослідження EPHESUS, в результаті терапії эплереноном ризик загальної смертності був знижений на 15% (відносний ризик 0.85; 95% ДІ, 0.75-0.96; р=0,008) порівняно з плацебо, головним чином за рахунок зниження смертності в результаті серцево-судинних захворювань. Ризик летального результату або госпіталізації з приводу серцево-судинних захворювань при застосуванні эплеренона був знижений на 13% (відносний ризик 0.87; 95% ДІ, 0.79-0.95; р=0.002). Зниження абсолютного ризику для двох кінцевих точок - загальної смертності та смертності/госпіталізації з приводу серцево-судинних захворювань - склало 2.3 та 3.3% відповідно. Клінічна ефективність була продемонстрована, головним чином, при застосуванні эплеренона пацієнтам у віці до 75 років. Ефективність терапії у пацієнтів віком старше 75 років не вивчалася. Зниження або стабілізацію функціонального класу за класифікацією NYHA у групі эплеренона відзначали значно частіше, ніж у групі плацебо. Частота гіперкаліємії у групах эплеренона і плацебо склала 3.4% і 2.0% (р<0.001), гіпокаліємії - 0.5% і 1.5% (р<0.001) відповідно. У дослідженнях з вивчення динаміки ЕКГ у 147 здорових добровольців істотного впливу эплеренона на ЧСС, тривалість інтервалів QRS, PR або QT не виявлено.
ФАРМАКОКІНЕТИКА Всмоктування і розподіл
Абсолютна біодоступність эплеренона не відома. Cmax досягається приблизно через 2 год. Cmax і AUC лінійно залежать від дози в діапазоні від 10 до 100 мг та нелінійно - в дозі більше 100 мг. Рівноважний стан досягається протягом 2 днів. Прийом їжі не впливає на абсорбцію.
Эплеренон приблизно на 50% зв'язується з білками плазми крові, переважно з альфа 1-кислотної групою глікопротеїнів. Розрахунковий об'єм розподілу у рівноважному стані становить 50 (±7) л. Эплеренон не зв'язується з еритроцитами.
Метаболізм і виведення
Метаболізм эплеренона здійснюється, в основному, під дією CYP3A4. Активні метаболіти эплеренона в плазмі крові людини не ідентифіковані.
У незміненому вигляді з сечею і калом виводиться менше 5% дози эплеренона. Після одноразового прийому внутрішньо міченого препарату близько 32% дози виводилося з фекаліями і близько 67% - із сечею. T1/2 эплеренона становить близько 3-5 год, кліренс із плазми крові - приблизно 10 л/ч.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Вік, стать і раса: фармакокінетика эплеренона в дозі 100 мг 1 раз/добу вивчалася у пацієнтів літнього віку (старше 65 років) чоловіків і жінок, і афроамериканців. Фармакокінетика препарату істотно не відрізнялася у чоловіків і жінок. У рівноважному стані у літніх пацієнтів Cmax і AUC були відповідно на 22% і 45% вище, ніж у молодих пацієнтів (18-45 років). У рівноважному стані у афроамериканців Cmax і AUC були нижчими відповідно на 19% і 26%.
Ниркова недостатність: фармакокінетику эплеренона вивчали у хворих з нирковою недостатністю різного ступеня тяжкості і у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі. Порівняно з пацієнтами контрольної групи у хворих з тяжкою нирковою недостатністю виявили збільшення рівноважних AUC і Cmax на 38% і 24% відповідно, а у хворих, що перебувають на гемодіалізі - їх зниження на 26% і 3%. Кореляції між кліренсом эплеренона з плазми крові та кліренсом креатиніну не виявлено. Эплеренон не видаляється при гемодіалізі.
Печінкова недостатність: фармакокінетику эплеренона в дозі 400 мг порівнювали у хворих з помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) і здорових добровольців. Рівноважні Cmax та AUC эплеренона були збільшені на 3.6% і 42% відповідно. У хворих з тяжкою печінковою недостатністю эплеренон не вивчався, тому його застосування в цій групі хворих протипоказане.
Серцева недостатність: фармакокінетику эплеренона в дозі 50 мг вивчали у хворих з серцевою недостатністю (клас II-IV за класифікацією NYHA). Рівноважні AUC і Cmax у хворих з серцевою недостатністю були відповідно на 38 і 30% вище, ніж у здорових добровольців, підібраних за віком, масою тіла і статтю. При популяційному фармакокінетичну аналізі, проведеному в підгрупі хворих, які беруть участь у дослідженні EPHESUS, було встановлено, що кліренс эплеренона у хворих з серцевою недостатністю схожий з таким у здорових літніх людей.
ДОЗУВАННЯ Препарат призначають внутрішньо.
Застосування препарату Инспра не пов'язане з прийомом їжі. Для індивідуального підбору дози можуть бути використані дозування 25 і 50 мг. Лікування слід починати з дози 25 мг 1 раз/добу і збільшувати її до 50 мг 1 раз/добу протягом 4 тижнів з урахуванням концентрації калію в сироватці крові (див. таблицю). Терапію препаратом доцільно починати протягом 3-14 днів після гострого інфаркту міокарда. Рекомендована підтримуюча доза препарату становить 50 мг 1 раз/добу.
Концентрацію калію в сироватці крові слід визначати до призначення препарату, протягом першого тижня та через 1 місяць після початку терапії або при зміні дози препарату. Надалі також необхідно періодично контролювати концентрацію калію в сироватці крові.
Підбір дози після початку лікування Концентрація калію в сироватці крові (ммоль/л) Дія Зміна дози
<5.0 Збільшення дози до 25 мг через день до 25 мг 1 раз/добу
з 25 мг 1 раз/добу до 50 мг 1 раз/добу
5.0-5.4 Підтримуюча доза Доза залишається незмінною
5.5-5.9 Зниження дози до 50 мг 1 раз/добу до 25 мг 1 раз/добу
з 25 мг 1 раз/добу до 25 мг через день
з 25 мг через день - тимчасова відміна препарату
> 6.0 Відміна препарату Не застосовується
Після тимчасового припинення прийому препарату у зв'язку з підвищенням концентрації калію в сироватці крові до > 6.0 ммоль/л, терапію препаратом можна відновити в дозі 25 мг через день, коли концентрація калію в сироватці крові складе < 5.0 ммоль/л.
Коригування початкової дози у пацієнтів літнього віку не потрібно. У зв'язку з віковим зниженням функції нирок у літніх пацієнтів підвищується ризик розвитку гіперкаліємії, особливо при наявності супутніх захворювань, які сприяють збільшенню концентрацій эплеренона у сироватці крові, зокрема, при порушенні функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості. Рекомендується періодично визначати концентрацію калію в сироватці крові.
Коригування початкової дози у хворих з легким порушенням функції нирок не потрібна. Рекомендується періодично визначати концентрацію калію в сироватці крові. Эплеренон не видаляється при діалізі.
Коригування початкової дози у хворих з порушенням функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості не потрібна. Враховуючи збільшення концентрації эплеренона у таких хворих, рекомендується регулярно контролювати концентрацію калію у сироватці крові, особливо у літніх пацієнтів.
Супутня терапія
При одночасному застосуванні препаратів, що надають слабке або помірно виражену інгібуючу дію на CYP3A4, наприклад, аміодарону, дилтіазему і верапамілу, лікування препаратом Инспра можна почати з дози 25 мг 1 раз/добу, при цьому доза останнього не повинна перевищувати 25 мг 1 раз/добу.
ПЕРЕДОЗУВАННЯ Випадків передозування эплеренона у людини не описано. Найбільш імовірними проявами передозування можуть бути зниження АТ і гіперкаліємія.
Лікування: эплеренон не видаляється при гемодіалізі. Встановлено, що эплеренон активно зв'язується з активованим вугіллям. При виникненні симптоматичної гіпотензії необхідно призначити підтримуюче лікування. У разі розвитку гіперкаліємії показана стандартна терапія.
ЛІКАРСЬКА ВЗАЄМОДІЯ Фармакодинамічні взаємодії
Калійзберігаючі діуретики та препарати калію: враховуючи підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, эплеренон не слід призначати хворим, які отримують калійзберігаючі діуретики та препарати калію. Калійзберігаючі діуретики можуть посилити ефекти антигипергензивных засобів та інших діуретиків.
Препарати, що містять літій: взаємодія эплеренона з літієм не вивчалося. Однак, у хворих, які отримували літій у поєднанні з діуретиками і інгібіторами АПФ, описані випадки інтоксикації літієм. Слід уникати одночасного застосування эплеренона і літію. Якщо така комбінація необхідна, доцільно контролювати концентрації літію в плазмі крові.
Циклоспорин, такролімус: циклоспорин і такролімус може спричинити порушення функції нирок та підвищити ризик розвитку гіперкаліємії. Слід уникати одночасного застосування эплеренона та циклоспорину або такролімусу. Якщо під час лікування эплереноном потрібно призначення циклоспорину або такролімусу, рекомендується ретельно контролювати концентрацію калію в сироватці крові та функцію нирок.
НПЗП: лікування НПЗП може призвести до гострої ниркової недостатності за рахунок прямого придушення клубочкової фільтрації, особливо у хворих групи ризику (пацієнти літнього віку та/або пацієнти з дегідратацією). При сумісному застосуванні цих засобів до початку і під час лікування необхідно забезпечувати адекватний водний режим і контролювати функцію нирок.
Триметоприм: одночасне застосування триметоприму з эплереноном підвищує ризик розвитку гіперкаліємії. Рекомендується контролювати концентрацію калію в сироватці крові та функцію нирок, особливо у хворих з нирковою недостатністю і у літніх людей.
Інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II: застосовувати эплеренон з інгібіторами АЛФ або антагоністами рецепторів ангіотензину II слід з обережністю. Подібна комбінація може призвести до збільшення ризику розвитку гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок, у т. ч. у літніх людей. Рекомендується ретельно контролювати функцію нирок і концентрацію калію в сироватці крові.
Альфа1-адреноблокатори (празозин, альфузозин): при одночасному застосуванні альфа1-адреноблокаторів з эплереноном може посилитися гіпотензивну дію та/або збільшитися ризик розвитку ортостатичної гіпотензії, у зв'язку з чим рекомендується контролювати АТ при зміні положення тіла.
Трициклічні антидепресанти, нейролептики, аміфостин, баклофен: при одночасному застосуванні цих засобів з эплереноном може посилитися антигіпертензивний ефект або збільшитися ризик розвитку ортостатичної гіпотензії.
Гпюкокортикоиды, тетракозактид: одночасне застосування цих засобів з эплереноном може призвести до послаблення антигіпертензивного ефекту (затримка натрію та рідини).
Фармакокінетичні взаємодії
Дослідження in vitro свідчать про те, що эплеренон не інгібує ізоферменти CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 і CYP3A4. Эплеренон не є субстратом або інгібітором глікопротеїну Р.
Дигоксин: AUC дигоксину при одночасному застосуванні з эплереноном збільшується на 16% (90% ДІ: 4-30%). Необхідно дотримуватися обережності, якщо дигоксин застосовується в дозах, близьких до максимальним терапевтичним.
Варфарин: клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії з варфарином не виявлено. Необхідно дотримуватися обережності, якщо варфарин застосовується в дозах, близьких до максимальним терапевтичним.
Субстрати CYP3A: в спеціальних дослідженнях ознак фармакокінетичної взаємодії эплеренона з субстратами CYP3A4, наприклад, мідазоламом і цизапридом, виявлено не було.
Інгібітори CYP3A4:
— потужні інгібітори CYP3A4: при застосуванні эплеренона із засобами, що інгібують CYP3A4, можливо значуще фармакокінетична взаємодія. Потужний інгібітор CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 рази/добу) спричиняв збільшення AUC эплеренона на 441%. Одночасне застосування эплеренона з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, нелфінавір, кларитроміцин, телітроміцин і нефазадон, протипоказано;
— слабкі і помірні інгібітори CYP3A4: одночасне застосування з еритроміцином, саквінавіром, аміодароном, дилтіаземом, верапамілом та флуконазолом супроводжувався значущим фармакокінетичною взаємодією (ступінь збільшення AUC варіювала від 98% до 187%). При одночасному застосуванні цих засобів з эплереноном доза останнього не повинна перевищувати 25 мг.
Індуктори CYP3A4: одночасний прийом настоянки звіробою (потужний індуктор CYP3A4) з эплереноном викликав зниження AUC останнього на 30%. При застосуванні більш потужних індукторів CYP3A4, такі як рифампіцин, можливо більш виражене зниження AUC эплеренона. Враховуючи можливе зниження ефективності эплеренона, одночасне застосування потужних індукторів CYP3A4 (рифампіцину, карбамазепіну, фенітоїну, фенобарбіталу, настойки звіробою) не рекомендується.
Антациди: на підставі клінічного фармакокінетичного дослідження значного взаємодії антацидів з эплереноном при їх одночасному застосуванні не передбачається.
ВАГІТНІСТЬ ТА ЛАКТАЦІЯ Відомостей про застосування препарату у вагітних жінок немає. Препарат слід призначати з обережністю і лише в тих випадках, коли очікувана користь для матері значно перевищує можливий ризик для плода/дитини.
Відомостей про виведення эплеренона після прийому всередину з грудним молоком немає. Можливі небажані ефекти эплеренона на новонароджених, що знаходяться на грудному вигодовуванні, не відомі, тому доцільно або припинити годування груддю, або відмінити препарат, залежно від його важливості для матері.
ПОБІЧНІ ДІЇ У дослідженні EPHESUS загальна частота небажаних явищ при застосуванні препарату Инспра (78.9%) була схожою з такою при використанні плацебо (79.5%). Через небажаних явищ лікування препаратом і плацебо було припинено у 4.4% і 4.3% хворих відповідно. Нижче перелічені небажані явища, зареєстровані в дослідженні EPHESUS, які могли бути пов'язані з лікуванням, а також серйозні небажані явища, частота яких значно перевищувала таку в групі плацебо. Небажані явища розподілені за системами організму і частотою: часті (> 1/100, < 1/10); нечасті (> 1/1000, < 1/100).
З боку системи кровотворення: нечасті - еозинофілія.
Порушення метаболізму та харчування: часто - гіперкаліємія; нечасті - дегідратація, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіпонатріємія.
З боку ЦНС: часто - запаморочення; нечасті - головний біль, безсоння.
З боку серцево-судинної системи: часті - зниження АТ; нечасті - фібриляція передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночкова недостатність, ортостатична гіпотонія, тромбоз артерій нижніх кінцівок.
З боку дихальної системи: нечасті - фарингіт.
З боку травної системи: часті - діарея, нудота; нечасті - метеоризм, блювання.
З боку шкірних покривів: нечасті - підвищена пітливість, свербіж.
З боку кістково-м'язової системи: нечасті - біль у спині, судоми у литкових м'язах ніг.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто - порушення функції нирок; нечасті - пієлонефрит.
Загальні реакції: нечасті - астенія, нездужання.
Лабораторні показники: нечасті - підвищення рівня залишкового азоту сечовини, креатиніну.
У дослідженні EPHESUS відзначено збільшення числа випадків інсульту у пацієнтів літнього віку (старше 75 років). Однак частота інсульту достовірно не відрізнялася між групами эплеренона (30) і плацебо (22).
УМОВИ І ТЕРМІНИ ЗБЕРІГАННЯ Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30°С. Термін придатності - 3 роки.
СВІДЧЕННЯ — як додатковий засіб до стандартної терапії (в т. ч. з застосуванням бета-адреноблокаторів), з метою зниження ризику розвитку серцево-судинних захворювань та смертності у хворих зі стабільною дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду < 40%) і клінічними ознаками серцевої недостатності після недавно перенесеного інфаркту міокарда.
ПРОТИПОКАЗАННЯ — концентрація калію в сироватці крові на початку лікування > 5.0 ммоль/л;
— помірна або виражена ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 50 мл/хв);
— тяжка печінкова недостатність (клас С за шкалою Чайлд-П'ю);
— одночасний прийом калійзберігаючих діуретиків, препаратів калію або потужних інгібіторів CYP3A4, наприклад, ітраконазолу, кетоконазолу, ритонавіру, нелфінавіру, кларитроміцину, телітроміцину та нефазодона;
— рідкісні спадкові захворювання, такі як непереносимість галактози, недостатність лактази lapp і синдром мальабсорбції глюкози-галактози;
— досвіду застосування препарату у дітей віком до 18 років немає, тому його призначення пацієнтам цієї вікової групи не рекомендується;
— підвищена чутливість до эплеренону або інших компонентів препарату.
З обережністю: цукровий діабет 2 типу та мікроальбумінурія; одночасне застосування эплеренона, інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину II, препаратів, що містять літій, циклоспорину або такролімусу, дигоксину і варфарину в дозах, близьких до максимальним терапевтичним.
ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ Гіперкаліємія
При лікуванні эплереноном може розвинутися гіперкаліємія, яка обумовлена його механізмом дії. На початку лікування та при зміні дози препарату у всіх пацієнтів слід контролювати концентрацію калію в сироватці крові. В подальшому періодичний контроль концентрації калію рекомендується проводити пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку гіперкаліємії, наприклад, літнім хворим з нирковою недостатністю і цукровим діабетом. Враховуючи підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, призначення препаратів калію після початку лікування эплереноном не рекомендується. Зниження дози эплеренона призводить до зниження концентрації калію в сироватці крові. В одному дослідженні додавання гідрохлортіазиду до эплеренону перешкоджало збільшення концентрації калію у сироватці крові.
Порушення функції нирок
У пацієнтів з порушенням функції нирок, у т. ч. діабетичної микроальбуминурией, рекомендується регулярно контролювати концентрацію калію у сироватці крові. Ризик розвитку гіперкаліємії збільшується при зниженні функції нирок. Хоча кількість хворих на цукровий діабет 2 типу та микроальбуминурией в дослідженні EPHESUS було обмеженим, тим не менш, у цій невеликій вибірці було відзначено збільшення частоти гіперкаліємії. У зв'язку з цим у таких хворих лікування слід проводити з обережністю. Эплеренон не видаляється при гемодіалізі.
Порушення функції печінки
У хворих з легким або помірним порушенням функції печінки (клас А і В за шкалою Чайлд-П'ю) збільшення концентрації калію в сироватці крові більше 5.5 ммоль/л виявлено не було. У таких пацієнтів слід контролювати рівень електролітів. У хворих з тяжким порушенням функції печінки эплеренон не вивчався, тому його застосування протипоказано.
Індуктори CYP3A4
Одночасне застосування эплеренона з потужними індукторами CYP3A4 не рекомендується.
Циклоспорин, такролімус, препарати, що містять літій
Під час лікування эплереноном слід уникати призначення цих коштів.
Лактоза
Таблетки містять лактозу, тому їх не слід призначати пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази lapp і синдром мальабсорбції глюкози-галактози.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Ефекти эплеренона на здатність керувати автомобілем або користуватися технікою не вивчалися. Эплеренон не викликає сонливості або порушення когнітивної функції, однак, необхідно враховувати можливість появи запаморочення при лікуванні цим препаратом.
ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ НИРОК Протипоказаний при помірній або вираженій нирковій недостатності.
ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ Протипоказаний при тяжкій печінковій недостатності.
ЗАСТОСУВАННЯ У ЛІТНЬОМУ ВІЦІ Коригування початкової дози у пацієнтів літнього віку не потрібно. У зв'язку з віковим зниженням функції нирок у літніх пацієнтів підвищується ризик розвитку гіперкаліємії, особливо при наявності супутніх захворювань, які сприяють збільшенню концентрацій эплеренона у сироватці крові, зокрема при порушенні функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості. Рекомендується періодично визначати концентрацію калію в сироватці крові.
ЗАСТОСУВАННЯ У ДИТЯЧОМУ ВІЦІ Протипоказаний дітям до 18 років.
УМОВИ ВІДПУСТКИ З АПТЕК Препарат відпускається за рецептом.
