Фармакологічна дія Флуконазол - протигрибковий засіб, що має високоспецифічним дією, інгібуючи активність ферментів грибів, залежних від цитохрому Р450. Блокує перетворення ланостерола клітин грибів у мембранний ліпід – ергостерол; збільшує проникність клітинної мембрани, порушує її зростання і реплікацію. Флуконазол, будучи высокоизбирательным для цитохрому P450 грибів, практично не пригнічує ці ферменти в організмі людини (в порівнянні з ітраконазолом, клотримазолом, эконазолом і кетоконазолом в меншій мірі пригнічує залежні від цитохрому Р450 окиснювальні процеси у мікросомах печінки людини). Не має антиадрогенной активністю. Активний при опортуністичних мікозах, у т.ч. викликаних Candida spp. (включаючи генералізовані форми кандидозу на тлі імунодепресії), Cryptococcus neoformans і Coccidioides immitis (включаючи внутрішньочерепні інфекції), Microsporum spp. і Trichophyton spp; при ендемічних мікозах, викликаних Blastomices dermatidis, Histoplasma capsulatum (у т. ч. при імунодепресії).
Фармакокінетика Після прийому внутрішньо флуконазол добре всмоктується, його біодоступність – 90%. Максимальна концентрація після прийому всередину натщесерце 150 мг препарату составляет90% від концентрації в плазмі при внутрішньовенному введенні в дозі 2,5-3,5 мг/л. Одночасний прийом їжі не впливає на абсорбцію флуконазолу, прийнятого всередину. Час досягнення максимальної концентрації після прийому всередину натщесерце 150 мг препарату – 0,5-1,5 години. Концентрація в плазмі знаходиться в прямій залежності від дози. Рівень 90% рівноважної концентрації досягається на 4-5 день лікування препаратом (при прийомі 1 раз/добу). Введення «ударної» дози (у перший день), в 2 рази перевищує звичайну добову дозу, дозволяє досягти рівня концентрації, що відповідає 90% рівноважної концентрації, до другого дня. Об'єм розподілу наближається до загального вмісту води в організмі. Зв'язок з білками плазми крові – 11-12%. Флуконазол добре проникає в усі біологічні рідини організму. Концентрація активної речовини у грудному молоці, суглобовій рідині, слині, мокротинні і перитонеальній Рідині аналогічні такої в плазмі. Постійні значення в вагінальному секреті досягаються через 8 год після прийому всередину і утримуються на цьому рівні не менше 24 год. Флуконазол добре проникає в спинномозкову рідина (СМР), при грибковому менінгіті концентрація в СМР становить близько 80% від його рівня у плазмі. В потовій рідині, епідермісі і роговому шарі шкіри (селективне накопичення) досягаються концентрації, що перевищують сироваткові. На 7 день після прийому всередину 150 мг флуконазолу його концентрація у роговому шарі шкіри становить 23,4 мкг/г, через 1 тиждень після прийому другої дози – 7,1 мкг/р. Концентрація флуконазолу в здорових нігтях після 4 місяців застосування в дозі 150 мг 1 раз на тиждень становить 4,05 мкг/г і 1,8 мкг/г – в уражених нігтях. Є інгібітором ізоферменту CYP2C9 в печінці. Метаболітів флуконазолу в периферичній крові не виявлено. Виводиться переважно нирками (80% – в незміненому вигляді, 11% – у вигляді метаболітів). Період напіввиведення флуконазолу – близько 30 ч. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Після гемодіалізу протягом 3 год концентрація флуконазолу в плазмі знижується на 50%.
Показання криптококоз, включаючи криптококовий менінгіт та інші локалізації даної інфекції (у т.ч. легені, шкіра), як у хворих з нормальним імунним відповіддю, так і у хворих з різними формами імуносупресії (у т. ч. у хворих на Снід, при трансплантації органів); препарат може використовуватися для профілактики криптококової інфекції у хворих на Снід; кандидоз слизових оболонок, у т.ч. порожнини рота і глотки (у т. ч. атрофічний кандидоз порожнини рота, пов'язаний з носінням зубних протезів), стравоходу, неінвазивні бронхолегеневі кандидози, кандидурія; профілактика рецидиву орофарингеального кандидозау хворих на Снід; гениталъный кандидоз: вагінальний кандидоз (гострий і хронічний рецидивуючий); профілактичне застосування з метою зменшення частоти рецидивів вагінального кандидозу (3 і більше епізодів на рік); кандидозний баланіт; генералізований кандидоз, включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивних кандидозних інфекцій (інфекції очеревини, ендокарда, очей, дихальних і сечових шляхів). Лікування може проводитися у хворих зі злоякісними новоутвореннями, хворих відділень інтенсивної терапії, хворих, які проходять курс цитостатичної або імуносупресивної терапії, а також при наявності інших факторів, що привертають до розвитку кандидозу; мікози шкіри, включаючи мікози стоп, тіла, пахової області; висівкоподібний (різнокольоровий) лишай, оніхомікоз і шкірні кандидозні інфекції; глибокі ендемічні мікози, включаючи кокцидіоідомікоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз і гістоплазмоз у хворих з нормальним імунітетом; профілактика грибкових інфекцій у хворих зі злоякісними новоутвореннями, які схильні до таких інфекцій у результаті хіміотерапії цитостатиками або променевої терапії. Протипоказання підвищена чутливість до флуконазолу, інших компонентів препарату або азольних сполук з подібною флуконазолу структурою; одночасний прийом терфенадину (на тлі постійного прийому флуконазолу в дозі 400 мг/добу і більше); одночасний прийом цизаприду, астемізолу, а також інших препаратів, що подовжують інтервал QT; період лактації; дитячий вік до 4-х років. З обережністю: печінкова і/або ниркова недостатність, поява висипки на тлі застосування флуконазолу у пацієнтів з поверхневою грибковою інфекцією та інвазивними/системними грибковими інфекціями, одночасний прийом терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг/добу, одночасний прийом потенційно гепатотоксичних лікарських засобів, алкоголізм, потенційно проаритмогенные стану у пацієнтів із множинними факторами ризику (органічні захворювання серця, порушення електролітного балансу, одночасний прийом лікарських засобів, що викликають аритмії), вагітність.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми Застосування препарату у вагітних – недоцільно, за винятком тяжких або загрожуючих життю форм грибкових інфекцій, коли потенційна користь від застосування флуконазолу для матері значно перевищує ризик для плода. Оскільки концентрація флуконазолу в грудному молоці та плазмі однакова, застосовувати препарат в період лактації протипоказано.
Спосіб застосування та дози Всередину, проковтуючи повністю. Дорослим і дітям старше 15 років (з масою тіла більше 50 кг) при криптококовому менінгіті та криптококових інфекціях інших локалізацій у перший день зазвичай призначають 400 мг (8 капсул по 50 мг, а потім продовжують лікування в дозі 200 мг (4 капсули по 50 мг) – 400 мг (8 капсул по 50 мг) 1 раз на добу. Тривалість лікування при криптококових інфекціях залежить від клінічної ефективності, підтвердженої мікологічним дослідженням; при криптококовому менінгіті курс лікування повинен бути не менше 6-8 тижнів. Для профілактики рецидиву криптококового менінгіту у хворих на Снід після завершення повного курсу первинної терапії флуконазол призначають у дозі 200 мг (4 капсули по 50 мг) на добу протягом тривалого періоду часу. При кандидемії, дисемінованому кандидозі та інших інвазивних кандидозних інфекціях в першу добу доза становить 400 мг (8 капсул по 50 мг), а потім – по 200 мг (4 капсули по 50 мг) на добу. При недостатній клінічній ефективності доза препарату може бути збільшена до 400 мг (8 капсул по 50 мг) на добу. Тривалість терапії залежить від клінічної ефективності. При орофарингеальному кандидозі препарат зазвичай призначають по 150 мг 1 раз на добу; тривалість лікування – 7-14 днів. При необхідності у хворих з вираженим зниженням імунітету лікування може бути більш тривалим. Для профілактики рецидивів орофарингеального кандидозу у хворих на Снід після завершення повного курсу первинної терапії – по 150 мг 1 раз на тиждень. При атрофічному кандидозі порожнини рота, пов'язаному з носінням зубних протезів, – 50 мг 1 раз на добу протягом 14 днів у поєднанні з місцевими антисептичними лікарськими засобами для обробки протеза. При інших локалізаціях кандидозу (за винятком генітального кандидозу), наприклад езофагіті, неинвазивном бронхолегеневому ураженні, кандидурии, кандидозі шкіри і слизових оболонок і т. д., ефективна доза звичайно становить 150 мг на добу при тривалості лікування 14-30 днів. При вагінальному кандидозі флуконазол приймають одноразово внутрішньо в дозі 150 мг. Для зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу препарат може бути використаний у дозі 150 мг 1 раз на місяць. Тривалість терапії визначають індивідуально; вона варіює від 4 до 12 місяців. Деяким хворим може знадобитися більш часте застосування. При баланите, спричиненому Candida, флуконазол призначають внутрішньо один раз у дозі 150 мг на добу. Для профілактики кандидозу рекомендована доза – 50-400 мг 1 раз на добу залежно від ступеня ризику розвитку грибкової інфекції. Для профілактики кандидозу у хворих зі злоякісними новоутвореннями рекомендована доза флуконазолу становить 150-400 мг 1 раз на добу залежно від ступеня ризику розвитку грибкової інфекції. За наявності високого ризику генералізованої інфекції, наприклад у хворих з очікуваною вираженою або довгостроково зберігається нейтропенією, рекомендована доза – 400 мг/добу. Флуконазол призначають за кілька днів до очікуваної появи нейтропенії; після підвищення числа нейтрофілів понад 1 тис/мкл лікування продовжують ще протягом 7 діб. При мікозах шкіри, включаючи мікози стоп, гладкої шкіри, пахової області, і кандидозах шкіри рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень або 50 мг 1 раз на добу, режим дозування залежить від клінічного і мікологічного ефекту. Тривалість терапії у звичайних випадках становить 2-4 тижні, однак при мікозах стоп може знадобитися більш тривала терапія (до 6 тижнів). При отрубевидном лишаї – 300 мг (2 капсули по 150 мг) 1 раз на тиждень протягом 2 тижнів, деяким хворим потрібна третя доза 300 мг на тиждень, у той час як у частині випадків виявляється достатнім одноразового прийому 300-400 мг; альтернативною схемою Лікування є застосування по 50 мг 1 раз на день протягом 2-4 тижнів. При оніхомікозі рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень. Лікування слід продовжувати до заміщення інфікованого нігтя (виростання неінфікованого нігтя). Для повторного росту нігтів на пальцях рук і стоп у нормі потрібно 3-6 міс. і 6-12 міс, відповідно. При глибоких ендемічних мікозах може знадобитися застосування препарату в дозі 200 мг (4 капсули по 50 мг) – 400 мг (8 капсул по 50 мг) на добу протягом до 2 років. Тривалість терапії визначають індивідуально; вона може становити 11-24 місяців. при кокцидиоидомикозе; 2-17 місяців. при паракокцидиоидомикозе; 1-16 місяців. при споротрихозе і 3-17 міс. при гістоплазмозі. У дітей, як і при подібних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічного і мікологічного ефекту. У дітей препарат не слід застосовувати в добовій дозі, яка б перевищувала таку у дорослих, тобто не більше 400 мг на добу. Препарат застосовують щодня 1 раз у добу.
Хворим, які регулярно знаходяться на діалізі, одна доза препарату застосовується після кожного сеансу гемодіалізу.
Побічні дії З боку травної системи: зниження апетиту, зміна смаку, нудота, блювання, болі в животі, метеоризм, діарея, рідко – порушення функції печінки (гіпербілірубінемія, підвищення активності аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, підвищення активності лужної фосфатази, жовтяниця, гепатит, гепатоцелюлярний некроз). З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, надмірна втомлюваність, рідко – судоми. З боку органів кровотворення: рідко – лейкопенія, тромбоцитопенія (кровотечі, петехії), нейтропенія, агранулоцитоз. З боку серцево-судинної системи: збільшення тривалості інтервалу Q-Т, мерехтіння/тріпотіння шлуночків. Алергічні реакції: шкірний висип, рідко – мультиформна ексудативна еритема (у т. ч. синдром Стівенса-Джонсона), токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), анафілактоїдні реакції (у т. ч. ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, кропив'янка, свербіж шкіри). Інші: рідко – порушення функції нирок, алопеція, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіпокаліємія.
Особливі вказівки Лікування необхідно продовжувати до появи клініко-гематологічної ремісії. Передчасне припинення лікування призводить до рецидивів. У поодиноких випадках застосування флуконазолу супроводжувалось токсичними змінами печінки, в т. ч. з летальним результатом, головним чином у хворих з серйозними супутніми захворюваннями. У разі гепатотоксичних ефектів, пов'язаних з флуконазолом, не відзначено явної залежності їх від загальної добової дози, тривалості терапії, статі та віку хворого. Гепатотоксична дія флуконазолу зазвичай було оборотним; ознаки її зникали після припинення терапії. При появі клінічних ознак ураження печінки, які можуть бути пов'язані з флуконазолом, препарат слід відмінити.
Хворі на Снід більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох препаратів. У тих випадках, коли у хворих з поверхневою грибковою інфекцією розвивається висип, і вона розцінюється як виразно пов'язана з флуконазолом, препарат слід відмінити. При появі висипу у хворих з інвазивними/системними грибковими інфекціями, їх слід ретельно спостерігати і відмінити флуконазол при появі бульозних змін або багатоформна еритеми. Необхідно дотримуватися обережності при одночасному прийомі флуконазолу з рифабутином або іншими препаратами, що метаболізуються системою цитохрому Р450. При сумісному застосуванні флуконазолу і пероральних гіпоглікемічних засобів (хлорпропамід, глібенкламід, глипизид, толбутамід) у хворих на цукровий діабет потрібно контролювати рівень глюкози крові (можливість розвитку гіпоглікемії). Рекомендується здійснювати контроль за концентрацією циклоспорину в крові при одночасному застосуванні з флуконазолом. Хворі, які одночасно з флуконазолом отримують високі дози теофіліну, або у яких є ймовірність розвитку теофиллиновой інтоксикації, должнынаходиться під наглядом з метою раннього виявлення симптомів передозування теофіліну.
Вплив на здатність керувати автомобілем і механізмами Порушення здатності керувати автомобілем та механізмами, пов'язане із застосуванням препарату, малоймовірне.
Лікарська взаємодія При застосуванні флуконазолу з варфарином збільшується протромбіновий час (у середньому на 12%). У зв'язку з цим рекомендується ретельно стежити за показниками протромбінового часу у хворих, які отримують препарат у поєднанні з кумариновими антикоагулянтами. Можливо збільшення періоду напіввиведення пероральних гіпоглікемічних засобів – похідних сульфонілсечовини (хлорпропамід, глібенкламід, глипизид, толбутамід) при одночасному застосуванні з флуконазолом. Одночасне застосування флуконазолу і фенітоїну може призвести до зростання концентрації фенітоїну в плазмі до клінічно значущого ступеня. Тому при необхідності спільного застосування цих препаратів слід моніторувати концентрації фенітоїну з корекцією його дози з метою підтримки рівня препарату в межах терапевтичного інтервалу.
Комбінація з рифампщином призводить до зниження AUC на 25% і вкорочення періоду напіввиведення флуконазолу з плазми на 20%. Тому хворим, які отримують одночасно рифампіцин, дозу флуконазолу доцільно збільшити. Можливе підвищення концентрації циклоспорину при одночасному застосуванні з флуконазолом в дозі 200 мг/добу. У разі одночасного застосування з теофіліном можливе зниження середньої швидкості кліренсу теофіліну з плазми. При одночасному застосуванні флуконазолу та цизаприду концентрація цизаприду в плазмі може значно збільшуватися; описані випадки небажаних реакцій з боку серця, у т. ч. мерехтіння/тріпотіння шлуночків включаючи (torsades de points), збільшення інтервалу QT на ЕКГ.
Одночасний прийом азолових протигрибкових засобів та терфенадину може призводити до значного збільшення рівня терфенадину в плазмі: можливе виникнення серйозних аритмій в результаті збільшення інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу і гідрохлоротіазиду може призвести до зростання концентрації флуконазолу в плазмі на 40%. Є повідомлення про взаємодію флуконазолу та рифабутину, що супроводжувався підвищенням сироваткових рівнів останнього. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину описані випадки увеїту. Необхідно ретельно спостерігати хворих, які одночасно отримують рифабутан і флуконазол. У хворих, які отримують комбінацію флуконазолу і зидовудину спостерігається збільшення концентрації зидовудину, яке викликане зниженням перетворення останнього на його основний метаболіт, тому слід очікувати збільшення побічних ефектів зидовудину. Підвищує концентрацію мідазоламу, у зв'язку з чим підвищується ризик розвитку психомоторних ефектів (більш виражене при застосуванні флуконазолу всередину, ніж внутрішньовенно). Підвищує концентрацію такролімусу, у зв'язку з чим зростає ризик нефротоксичної дії.
Передозування Симптоми: галюцинації, параноїдна поведінка. Лікування симптоматичне: промивання шлунка, форсований діурез. Гемодіаліз протягом 3 годин знижує концентрацію в Плазмі приблизно на 50%.
Умови зберігання У сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25°С.
