Склад і форма випуску Концентрат для приготування розчину для внутрішньовенного і внутрішньопорожнинного введення 1 млэпирубицина гидрохлорид2 мгвспомогательные речовини: натрію хлорид, соляна кислота розведена, вода для ін'єкцій у флаконі 5 мл, 25 або 50 мл; у пачці картонній 1 флакон. Опис лікарської форми Прозорий розчин червоного кольору, вільний від сторонніх часток. Характеристика Протипухлинний засіб з групи синтетичних антрациклиновых антибіотиків. Фармакологічна дія На молекулярному рівні утворює комплекс з ДНК шляхом інтеркаляції эпирубицина між основними нуклеотидными парами, внаслідок чого порушується синтез ДНК, РНК і білків. Крім того, интеркаляция в ДНК є пусковим механізмом розщеплення ДНК під дією топоізомеразу II, що призводить до серйозних порушень у третинній структурі ДНК. Епірубіцин може залучатися в окислювально-відновлювальні реакції з утворенням високоактивних і високотоксичних вільних радикалів. Фармакокінетика Після в/в введення швидко розподіляється у тканинах. Не проникає через ГЕБ. Зв'язок з білками (переважно з альбуміном) — 77%. Метаболізується шляхом окислення в печінці з утворенням основного метаболіту эпирубицина (13-оксиэпирубицин) і кон'югатів з глюкуроновою кислотою. Виведення препарату з організму має трифазний характер з повільною кінцевою фазою тривалістю 30-40 ч. Виводиться головним чином з жовчю і частково із сечею в незміненому вигляді і у формі метаболітів. Через 72 год приблизно 43% препарату визначається в жовчі і приблизно 16% — у сечі. Показання препарату Епірубіцин-Эбеве Рак молочної залози, рак яєчників, недрібноклітинний і дрібноклітинний рак легені, рак шлунка і стравоходу; первинний гепатоцелюлярний рак, перехідно-клітинний рак сечового міхура, саркома м'яких тканин, остеосаркома, неходжкінська лімфома, хвороба Ходжкіна, гострий лейкоз, множинна мієлома, рак підшлункової залози, рак прямої кишки, рак голови та шиї. Протипоказання Загальні: гіперчутливість до эпирубицину і компонентів препарату, а також до інших антрациклинам або антрацендионам; вагітність і період грудного вигодовування; дитячий вік (ефективність і безпека не встановлена). Протипоказання для в/в введення: виражена мієлосупресія, виражені порушення функції печінки, тяжка серцева недостатність і аритмії, недавно перенесений інфаркт міокарда, попередня терапія іншими антрациклінами або антрацендионами в граничних сумарних дозах. Протипоказання для введення в сечовий міхур: інвазивні пухлини з пенетрацією в стінку сечового міхура, інфекції сечових шляхів, цистит.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми Протипоказано. Побічні дії препарату Епірубіцин-Эбеве З боку системи кровотворення: лейкопенія, нейтропенія, можливі тромбоцитопенія і анемія. Цитопенія зазвичай досягає максимального значення через 10-14 днів після введення препарату, відновлення картини крові звичайно спостерігається на 21 день. З боку серцево-судинної системи: прояви ранньої (гострої) кардіотоксичності эпирубицина є в основному синусова тахікардія і/або аномалії на ЕКГ (неспецифічне зміни хвиль ST — T). Також можливі тахіаритмія, включаючи шлуночкові екстрасистолію і тахікардію, а також брадикардія, атріовентрикулярна блокада і блокада пучка Гіса. Виникнення цих явищ не завжди є прогностичним чинником розвитку згодом відстроченої кардіотоксичності, вони рідко бувають клінічно значущими і зазвичай не вимагають відміни препарату. Пізня (відстрочена) кардіоміопатія проявляється зменшенням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛЖ) та/або такими симптомами застійної серцевої недостатності (ЗСН), як задишка, набряк легенів, ортостатичний набряк, кардіо - і гепатомегалія, олігурія, асцит, ексудативний плеврит, ритм галопу. Також можуть відзначатися такі підгострі явища, як перикардит/міокардит. Найбільш тяжкою формою, спричиненою антрациклінами кардіоміопатії, є небезпечна для життя ЗСС, яка являє собою токсичність, що обмежує сумарну дозу препарату. З боку органів ШКТ: анорексія, нудота, блювання, стоматит, гіперпігментація слизової оболонки порожнини рота, езофагіт, болі або відчуття печіння в ділянці живота, ерозії шлунка, кровотечі з ШКТ, діарея, коліт, підвищення вмісту загального білірубіну та активності «печінкових» трансаміназ у сироватці крові. З боку сечовидільної системи: фарбування сечі в червоний колір протягом 1-2 днів після введення препарату. Можлива гіперурикемія. З боку органів зору: кон'юнктивіт, кератит. З боку ендокринної системи: аменорея (по закінченні терапії відбувається відновлення овуляції, однак можлива передчасна менопауза); олігоспермія, азооспермія (у ряді випадків кількість сперматозоїдів відновлюється до нормального рівня; це може статися через кілька років полі закінчення терапії); припливи крові до обличчя. З боку шкіри і шкірних придатків: алопеція, висипання, свербіж, раптові почервоніння шкіри, гіперпігментація шкіри і нігтів, фотосенсибілізація, гіперчутливість опромінених ділянок шкіри. З боку судинної системи: тромбоемболічні ускладнення, включаючи емболію легеневої артерії (у ряді випадків з летальним наслідком). Місцеві реакції: еритематозна покресленість по ходу вени, в яку проводилася інфузія, місцевий флебіт або тромбофлебіт, флебосклероз (частіше при повторних введеннях у вени невеликого діаметра). При потраплянні препарату в оточуючі тканини — болючість, нагноєння і некроз навколишніх тканин. При внутриартериальном введення в додаток до системної токсичності можуть спостерігатися виразки шлунка і дванадцятипалої кишки (імовірно, за рахунок рефлюкса препарату в шлункову артерію); звуження жовчних проток унаслідок спричиненого препаратом склерозуючого холангіту. При введенні в сечовий міхур: розвиток хімічного циститу (дизурія, поліурія, ніктурія, хворобливе сечовипускання, гематурія, дискомфорт у ділянці сечового міхура), некроз стінок і зморщування сечового міхура. Інші: загальне нездужання, астенія, гарячка, озноб, анафілаксія, приєднання вторинних інфекцій, розвиток вторинного гострого лімфолейкозу або мієлолейкозу. Взаємодія Епірубіцин може посилювати токсичність інших протипухлинних засобів, особливо миелотоксичность і токсичну дію на ШКТ. При використанні эпирубицина у складі комбінованої хіміотерапії з іншими потенційно кардіотоксичними препаратами, а також при його одночасному використанні з іншими кардиоактивными препаратами (наприклад БКК), необхідно здійснювати моніторинг серцевої діяльності протягом усього періоду проведення лікування. Циметидин збільшує Т1/2 эпирубицина (слід скасувати на час терапії останніми). Епірубіцин не можна змішувати з іншими препаратами, з лужними розчинами (можливий гідроліз эпирубицина), з гепарином (утворюється осад). Передозування Симптоми: виражена мієлосупресія (переважно лейкопенія і тромбоцитопенія), токсичні ефекти з боку ШКТ (переважно мукозиты), гострі ускладнення з боку серця. Лікування: симптоматичне, антидот не відомий. Спосіб застосування та дози В/в, в порожнині, в/а. Епірубіцин може застосовуватися як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими цитостатиками в різних дозах залежно від схеми терапії. При індивідуальному підборі дози слід керуватися даними спеціальної літератури. В/В введення. Як монотерапії рекомендована стандартна доза на цикл для дорослих — 60-90 мг/мкаждые 3-4 тижнів. Загальна доза препарату у розрахунку на цикл може вводитись як одночасно, так і розділеною на кілька введень, протягом 2-3 днів. При поєднанні з іншими протипухлинними препаратами, рекомендована доза на цикл повинна бути відповідно знижена. В окремих випадках можуть використовуватися високі дози — 90-120 мг/м одноразово з інтервалом в 3-4 тижні. Повторні введення можливі тільки при зникненні всіх ознак токсичності (особливо гастро - і гемотоксичности). Порушення функції нирок: - у пацієнтів з вираженим порушенням функції нирок (вміст креатиніну в сироватці крові >5 мг/дл) слід застосовувати більш низькі дози Эпирубицина. Порушення функції печінки: - при концентрації білірубіну в сироватці крові в межах 1,2–3 мг/дл або рівні АСТ у 2-4 рази перевищує верхню межу норми (ВМН), введена доза препарату повинна бути знижена на 50% від рекомендованої; - при концентрації білірубіну в сироватці крові більше 3 мг/дл або значення АСТ більш ніж у 4 рази перевищує ВМН, доза повинна бути зменшена на 75% від рекомендованої. Рекомендується призначення більш низьких доз або збільшення інтервалів між циклами для пацієнтів, які раніше отримували масивну протипухлинну терапію, а також у пацієнтів з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку. У пацієнтів літнього віку при проведенні початкової терапії можна застосовувати стандартні дози і режими. Для зменшення ризику розвитку тромбозів і екстравазації Епірубіцин рекомендується вводити через трубку системи для в/в інфузії, під час інфузії 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину декстрози. Тривалість інфузії — 3-20 хв, залежно від дози препарату і обсягу інфузійного розчину. Введення в сечовий міхур. Для лікування поверхневих пухлин сечового міхура рекомендується проведення 8 щотижневих інстиляцій по 50 мг (в 25-50 мл 0,9% розчину натрію хлориду). При появі симптомів місцевої токсичної дії (хімічний цистит) дозу слід знизити до 30 мг. При лікуванні раку сечового міхура in situ, залежно від індивідуальної переносимості, доза препарату може бути збільшена до 80 мг. Для профілактики рецидиву після трансуретральной резекції поверхневих пухлин рекомендується виконання 4 щотижневих інстиляцій по 50 мг з подальшим виконанням 11 щомісячних інстиляцій у тій же дозі. Епірубіцин вводиться в сечовий міхур через катетер і залишається всередині міхура на 1 год Під час інстиляції пацієнт повинен перевертатися з боку на бік, щоб забезпечити рівномірний вплив розчину на слизову оболонку сечового міхура. Щоб не допустити надмірного розведення препарату сечею, пацієнтів слід попередити про необхідність утримуватися від питва протягом 12 год перед інстиляцією. По закінченні процедури інстиляції пацієнт повинен спорожнити сечовий міхур. Слід дотримуватися особливої обережності при катетеризації сечового міхура при обструкції сечовивідного каналу, зумовленої масивними внутрипузырными пухлинами. В/а введення. Хворим на гепатоцелюлярний рак для забезпечення інтенсивного місцевого впливу при одночасному зменшенні загальної токсичної дії епірубіцин може бути введений в головну печінкову артерію в дозі 60-90 мг/м з інтервалом від 3 тижнів до 3 місяців або в дозі 40-60 мг/м з інтервалом у 4 тижні. Запобіжні заходи Лікування препаратом повинно проводитися під наглядом лікарів, які мають досвід застосування протипухлинних препаратів. Для зниження кардіотоксичності рекомендується до початку і під час терапії проводити регулярний моніторинг серцевих функцій, включаючи оцінку ФВЛЖ за даними ехокардіографії або багатоканальної радіоізотопної ангіографії, а також ЕКГ-моніторинг. Ранній клінічний діагноз серцевої недостатності, обумовленої застосуванням препарату, дуже важливий для її успішного лікування. Гостра кардіотоксичність у більшості випадків має транзиторний (оборотний) характер, і зазвичай її не розглядають як показання до скасування терапії эпирубицином. Пізня (відстрочена) токсичність (кардіоміопатія) залежить від сумарної дози, у зв'язку з чим рекомендовану кумулятивну дозу эпирубицина (900-1000 мг/м), можна перевищувати лише у виняткових випадках. До факторів ризику кардіотоксичності належать: захворювання серцево-судинної системи в активній стадії або приховані, що передує або проводиться в даний момент променева терапія на область середостіння/перикардіальну ділянку, раніше проводилася терапія іншими антрациклінами або антрацендионами, а також одночасне призначення інших препаратів, які пригнічують функцію серця. Викликана эпирубицином кардіотоксичність розвивається переважно на фоні лікування або протягом 2 місяців після її закінчення, однак можуть виникати відстрочені побічні ефекти (через кілька місяців або навіть років після закінчення терапії). При виявленні ознак хронічної кардіотоксичності лікування эпирубицином негайно припиняють. В процесі лікування эпирубицином, особливо при застосуванні високих доз, до і під час кожного циклу терапії необхідно проводити оцінку гематологічних показників (вміст лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну, формених елементів крові) і печінкових функціональних тестів. При появі перших ознак екстравазації эпирубицина (печіння або болючість у місці ін'єкції) інфузію слід негайно припинити. Решту дозу слід ввести в іншу вену. Місцево провести заходи по усуненню наслідків екстравазації. Доцільно використовувати пакети з льодом. При застосуванні эпирубицина внаслідок швидкого лізису пухлинних клітин може спостерігатися гіперурикемія, в зв'язку з чим пацієнтам під час терапії рекомендується визначати рівень сечової кислоти, калію, кальцію і креатиніну в сироватці крові. Гідратація, олужнення і профілактика алопуринолом дозволяє звести до мінімуму ризик ускладнень, пов'язаних із синдромом лізису пухлини. Чоловіки і жінки, які одержують терапію эпирубицином, повинні використовувати надійні методи контрацепції. При роботі з эпирубицином необхідно дотримуватися правил поводження з цитотоксичними речовинами. Забруднену препаратом поверхню рекомендується обробити розведеним розчином гіпохлориту натрію (що містить 1% хлору). При потраплянні препарату на шкіру — негайно провести рясне промивання шкіри водою з милом або розчином натрію бікарбонату; при попаданні в очі — відтягнути повіки і промивати око (очі) великою кількістю води протягом 15 хв. Умови зберігання препарату Епірубіцин-Эбеве У захищеному від світла місці, при температурі 2-8 °C (не заморожувати). Термін придатності препарату Епірубіцин-Эбеве 2 роки
