Фармакологічна дія Інгібітор холінестерази. Ривастигмін, будучи селективним інгібітором ацетил - і бутирилхолінестерази головного мозку карбаматного типу, уповільнює руйнування ацетилхоліну, що виробляється функціонально сохранными нейронами, і покращує синаптичну передачу. Препарат селективно збільшує вміст ацетилхоліну в корі головного мозку і гіпокампі і, таким чином, сприяє поліпшенню холінергічної нервової передачі. Ривастигмін надає позитивну дію при зниженні когнітивних функцій, пов'язаних з дефіцитом ацетилхоліну, зокрема, при деменції, асоційованої з хворобою Альцгеймера і хворобою Паркінсона. Крім того, існують докази того, що інгібування холінестераз може уповільнювати освіта фрагментів білкового попередника бета-амілоїду, накопичення якого призводить до формування амілоїдних бляшок, які є одним з головних патологічних ознак хвороби Альцгеймера.
Фармакокінетика Всмоктування Абсорбція ривастигмина з ТТС Экселон, відбувається повільно. Після застосування першої дози препарату час досягнення визначуваної концентрації ривастигмина становила 0.5-1 ч. Cmax в плазмі досягається через 10-16 год Після досягнення Cmax концентрація в плазмі повільно знижується до 24-годинний період застосування ТТС. Css ривастигмина після заміни використаної ТТС Экселон на нову повільно знижується в середньому протягом приблизно 40 хв, поки абсорбція діючої речовини із наклеєною ТТС Экселон не починає переважати над елімінацією. Після цього плазмова концентрація ривастигмина починає повільно підніматися і знову досягає максимуму приблизно через 8 ч. В рівноважному стані найнижча концентрація становить приблизно 50% від максимальної, в протилежність перорального застосування, при якому між прийомами чергової дози концентрація в плазмі фактично дорівнює нулю. Подібні тимчасові характеристики плазмової концентрації ривастигмина спостерігалися при застосуванні ТТС Экселон в діапазоні доз від 4.6 мг/24 год до 9.5 мг/24 год. Незважаючи на те, що експозиція (Cmax і AUC) ривастигмина очевидно менше, ніж при пероральному застосуванні, її підвищення прямо пропорційно збільшенню дози ТТС Экселон. При збільшенні дози з ТТС з 4.6 мг/24 год до 9.5 мг/24 год відмічалося збільшення AUC ривастигмина в 2.6 разу. Відносна різниця між Cmax і Cmin ривастигмина (індекс коливання, ІК) при застосуванні ТТС Экселон, знаходилася в межах від 0.58 до 0.77, що значно менше, ніж при пероральному застосуванні (ІК від 3.96 до 6.24). Кількість ривастигмина, высвобождающееся протягом 24 год з ТТС Экселон (доза в мг/24 год), не еквівалентно перорального застосування такої ж дози ривастигмина в капсулах (оцінка проводилася по експозиції ривастигмина в плазмі крові протягом 24 год).
При безпосередньому порівнянні застосування 1 дози препарату ТТС Экселон і капсул для прийому всередину межпопуляционная вариабельносгь Cmax і AUC0-24 год ривастигмина становила 43% і 49% для ТТС Экселон і 74% і 103% для капсул відповідно. При багаторазовому застосуванні і досягненні рівноважного стану межпопуляционная варіабельність Cmax і AUC0-24 год ривастигмина у пацієнтів з деменцією при хворобі Альцгеймера була також значно нижче для ТТС Экселон порівняно з капсулами для перорального прийому: 45% та 43% для ТТС і 71% і 73% для капсул відповідно. У пацієнтів з деменцією при хворобі Альцгеймера і масою тіла 65 кг Css ривастигмина збільшувалася приблизно у 2 рази порівняно з пацієнтами з масою тіла 35 кг; в той час як для пацієнтів з масою тіла 100 кг відзначалося зниження Css приблизно в 2 рази. Вплив маси тіла на експозицію ривастигмина є особливо важливим для пацієнтів з дуже низькою масою тіла при збільшенні дози препарату.
Дозування Терапію препаратом Экселон слід проводити тільки під наглядом лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з деменцією альцгеймеровского типу. Кількість міститься і вивільняється ривастигмина залежно від дозування ТТС Экселон представлено в таблиці. ТТС Экселон Кількість міститься ривастигмина Кількість ривастигмина, що вивільняється in vivo протягом 24 год ТТС Экселон 4.6 мг/24 год 9 мг 4.6 мг ТТС Экселон 9.5 мг/24 год 18 мг 9.5 мг Початкова доза. Лікування препаратом слід розпочинати із застосування ТТС Экселон 4.6 мг/24 год 1 раз/добу. Після 4 тижнів лікування, при хорошій переносимості, доза препарату може бути збільшена шляхом застосування ТТС Экселон 9.5 мг/24 години Підтримуюча доза. Для тривалого лікування при наявності терапевтичної ефективності у пацієнта рекомендується застосування ТТС Экселон 9.5 мг/24 години У деяких пацієнтів для досягнення терапевтичного ефекту може знадобитися підвищення дози препарату. Слід тимчасово припинити терапію препаратом у разі виникнення небажаних явищ з боку травної системи та/або погіршення існуючих екстрапірамідних симптомів (у т. ч. тремору) до їх вирішення. Якщо перерва у застосуванні препарату склав кілька днів і більше, відновлювати лікування необхідно з початкової дози (Экселон ТТС 4.6 мг/24 год) для зменшення ризику відновлення побічних реакцій (наприклад, важкої блювоти). Якщо небажані явища зберігаються, добову дозу препарату слід знизити до попередньої добре переносимої дози. Пацієнтів, які отримували лікування ривастигмином у формі капсул або розчину для прийому всередину, можна перевести на лікування ТТС Экселон, наступним чином. У пацієнтів, які отримували пероральну терапію ривастигмином в дозі менше 6 мг/сут, лікування слід розпочинати із застосування ТТС Экселон 4.6 мг/24 години У пацієнтів, які отримували пероральну терапію ривастигмином в дозі 6-12 мг/добу, лікування можна починати відразу з застосування ТТС Экселон 9.5 мг/24 години Лікування ТТС Экселон рекомендується починати на наступний день після застосування останньої пероральної дози ривастигмина. У пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки корекція режиму дозування ТТС Экселон не потрібно.
Передозування Симптоми: випадкове передозування препарату в більшості випадків не супроводжувалася якими-небудь клінічними проявами; практично всі пацієнти продовжували лікування ривастигмином. При передозуванні відзначалися нудота, блювання, діарея, виражене підвищення артеріального тиску, галюцинації. Враховуючи ваготонический ефект інгібіторів холінестерази на ЧСС, не можна виключити виникнення брадикардії та/або непритомних станів. В одному випадку було прийнято 46 мг препарату; після консервативного лікування через 24 год спостерігалося повне одужання. Даних про передозування при застосуванні ТТС Экселон немає. Лікування: оскільки T1/2 ривастигмина з плазми становить близько 3.4 год, а тривалість інгібування ацетилхолінестерази становить близько 9 год, у випадках протікає безсимптомно передозування рекомендується не застосовувати ТТС Экселон протягом наступних 24 ч. Якщо передозування супроводжується вираженою нудотою і блювотою, слід розглянути питання про застосування протиблювотних засобів. При виникненні інших небажаних явищ при необхідності проводять відповідне симптоматичне лікування. При значному передозуванні може бути застосований атропіну сульфат, початкова доза якого складає 0.03 мг/кг в/в; подальше дозування залежить від клінічного ефекту. Застосування скополаміну в якості антидоту не рекомендується.
Лікарська взаємодія Спеціального вивчення взаємодії ТТС Экселон з іншими лікарськими засобами не проводилося. Ривастигмін метаболізується переважно шляхом гідролізу за участю естераз. Метаболізм ривастигмина за участю основних ізоферментів цитохрому Р450 відбувається в мінімальній мірі. Таким чином, фармакокінетичної взаємодії ривастигмина з іншими лікарськими засобами, які метаболізуються за участю даних ферментів, не передбачається. У здорових добровольців фармакокінетичної взаємодії між ривастигмином і дигоксином, варфарином, діазепамом або флуоксетином виявлено не було. Викликане варфарином збільшення протромбінового часу при призначенні ривастигмина не змінювалося. При одночасному застосуванні ривастигмина і дигоксину несприятливого впливу на внутрисердечную провідність відзначено не було. Одночасне застосування ривастигмина з такими часто застосовуються препаратами, як антациди, протиблювотні засоби, пероральні гіпоглікемічні препарати, антигіпертензивні засоби центральної дії, бета-адреноблокатори, блокатори кальцієвих каналів, препарати, що чинять позитивну інотропну дію, антиангінальні засоби, естрогени, анальгетики, включаючи НПЗЗ, бензодіазепіни та антигістамінні засоби, не супроводжувався будь-якими змінами кінетики ривастигмина або підвищенням ризику виникнення клінічно значущих небажаних явищ. Оскільки ривастигмін впливає на холінергічні структури, його не слід призначати разом з холіноміметичними препаратами, а при його одночасному призначенні з антихолінергічними препаратами слід враховувати різноспрямованість дії цих препаратів і ТТС Экселон. При проведенні анестезії ривастигмін, будучи інгібітором холинэстсразы, може посилювати ефекти деполяризуючих міорелаксантів (міорелаксантів сукцинилхолинового типу).
Вагітність та лактація Безпека застосування ривастигмина при вагітності у людини до даного часу не встановлена, тому препарат можна призначати вагітним жінкам лише в тих випадках, коли очікувана користь лікування перевищує потенційний ризик для плода. Невідомо, чи виділяється ривастигмін з грудним молоком у людини. Тому під час застосування препарату слід відмовитися від грудного вигодовування. В експериментальних дослідженнях показано, що ривастигмін не має тератогенні властивості.
Побічні дії Загальна частота розвитку небажаних явищ на тлі терапії ТТС Экселон 9.5/24 год (50.5%) була нижчою порівняно з пероральною терапією з використанням капсул у добовій дозі 3-12 мг (63.3%) (для порівняння, у групі плацебо цей показник становив 46%). Найбільш часто спостерігалися реакції з боку травної системи. Нудота (7.2%) та блювання (6.2%) відзначалися значно рідше при застосуванні ТТС Экселон 9.5 мг/24 год в порівнянні з капсулами для прийому всередину, 23.1% і 17.0% відповідно (у групі плацебо ті ж показники становили 5.0% і 3.3%). Частота виникнення небажаних реакцій у пацієнтів (291 чоловік) з деменцією альцгеймеровского типу, які отримували терапію ТТС Экселон (всі дозування), визначалася наступним чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1000, < 1/100), рідко (≥1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (<1/10 000)окремо представлені небажані реакції, частота яких точно не встановлена. Інфекційні та паразитарні захворювання: часто - інфекції сечовивідних шляхів. З боку обміну речовин: часто - анорексія. З боку нервової системи: часто - тривожність, депресія, делірій, головний біль, непритомність; дуже рідко - екстрапірамідні порушення; частота невідома - галюцинації. З боку серцево-судинної системи: часто - брадикардія, порушення мозкового кровообігу. З боку травної системи: часто - нудота, блювання, діарея, диспепсія, біль у животі; нечасто - виразкові ураження шлунка. Дерматологічні реакції: часто - висип. З боку організму в цілому та реакції в місці прикріплення ТТС: часто - еритема, набряк і свербіж, подразнення, запалення в місці аплікації, підвищена стомлюваність, астенія, підвищення температури тіла, зниження маси тіла. У клінічних дослідженнях при застосуванні препарату в дозах більше 9.5 мг/24 год наступні небажані реакції відзначалися значно частіше, ніж у групах ТТС Экселон 9.5 мг/24 год і плацебо: запаморочення, безсоння, збудження, зниження апетиту, фібриляція передсердь, серцева недостатність (можливо пов'язані з підвищенням дози). Частота цих небажаних реакцій на фоні терапії ТТС Экселон 9.5 мг/24 год була подібною до такої в групі плацебо. Наступні побічні реакції, що спостерігалися тільки при лікуванні капсулами або розчином Экселон для прийому всередину і не були зареєстровані при застосуванні ТТС Экселон 9.5 мг/24 год: запаморочення (дуже часто), збудження, сонливість, загальне нездужання, тремор, сплутаність свідомості, підвищене потовиділення (часто), безсоння, випадкові падіння, підвищення показників печінкової активності (іноді); судоми, виразкові ураження дванадцятипалої кишки, стенокардія, інфаркт міокарда (рідко), аритмії (наприклад, AV-блокада, фібриляція передсердь, тахікардія), підвищення артеріального тиску, панкреатит, шлунково-кишкові кровотечі, галюцинації (дуже рідко); в окремих випадках - важка блювота, що призводить до розриву стравоходу (частота невідома). Дерматологічні реакції При застосуванні ТТС Экселон найбільш часто відзначалося почервоніння шкіри (еритема) у місці аплікації, зазвичай зникає у більшості пацієнтів протягом 24 год. У клінічних дослідженнях при застосуванні ТТС Экселон 9.5 мг/24 год зазначалося легке (21.8%), помірне (12.5%), виражене (6.5%) почервоніння шкіри, свербіж легкої (11.9%), помірною (7.3%) та вираженої (5%) ступеня. На тлі терапииТТС Экселон 9.5 мг/24 год свербіж та еритема спостерігалися у 1.7% 1.1% пацієнтів, відповідно. Більшість шкірних реакцій розвивалися тільки в області аплікації ТТС. При застосуванні ТТС Экселон 9.5 мг/24 год припинення лікування препаратом із-за розвитку дерматологічних реакцій відзначалося тільки в 2.4% випадків.
Умови і терміни зберігання Препарат слід зберігати в недоступному для дітей, сухому місці при температурі не вище 25°С. Термін придатності - 2 роки.
Показання — слабко або помірно виражена деменція альцгеймеровского типу (ймовірна хвороба Альцгеймера, хвороба Альцгеймера).
Протипоказання — підвищена чутливість до ривастигмину та інших компонентів препарату; — підвищена чутливість до інших похідних карбамат. З обережністю слід застосовувати ривастигмін (як і інші холіноміметичні засоби) у пацієнтів з СССУ або порушеннями провідності (синоатріальна блокада, AV-блокада). Холинергическая стимуляція може підвищувати секрецію соляної кислоти в шлунку, призводити до посилення обструкції сечовивідних шляхів і загострення судомного синдрому, тому слід дотримуватися обережності при призначенні ривастигмина хворим, схильним до цих станів. З обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів з бронхіальною астмою або обструктивними захворюваннями дихальних шляхів в анамнезі. З обережністю слід проводити підбір дози препарату при перевищенні дози ривастигмина (ТТС Экселон 9.5 мг/24 год) у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг (у таких випадках відзначалося більш часте розвиток небажаних реакцій та виникала необхідність припинення терапії) та у пацієнтів з вираженими порушеннями функції печінки (т. к. можливо більш часте розвиток небажаних реакцій).
Особливі вказівки Частота розвитку та тяжкість побічних ефектів зазвичай підвищується при збільшенні дози ривастигмина, особливо в період зміни дози. Вираженість таких небажаних явищ з боку травної системи, як нудота і блювання, що спостерігаються на початку лікування або при підвищенні дози препарату, може зменшуватися при зниженні дози ривастигмина. Пацієнтам, у яких розвинулись ознаки дегідратації внаслідок тривалої діареї або блювоти, рекомендовано в/в введення рідини і зниження дози або відміна терапії ривастигмином. Якщо терапія Экселоном переривається на декілька днів, варто знову починати титрування з ТТС Экселон 4.6 мг/24 години Оскільки у пацієнтів з хворобою Альцгеймера на фоні терапії інгібіторами холінестерази, включаючи ривастигмін, може відзначатися зниження маси тіла, під час терапії ТТС Экселон необхідно контролювати масу тіла хворих.
