ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ Імунодепресивний препарат. Экорал (циклоспорин А) являє собою циклічний поліпептид, що складається з 11 амінокислот. На клітинному рівні циклоспорин пригнічує утворення і вивільнення лімфокінів, включаючи інтерлейкін-2 (фактор росту Т-лімфоцитів). Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у фазі G0 або G1 клітинного циклу і пригнічує антигензависимое вивільнення лімфокінів активованими Т-лімфоцитами. Всі отримані дані свідчать про те, що циклоспорин діє на лімфоцити специфічно і оборотно. Циклоспорин не пригнічує гемопоез і не впливає на функцію фагоцитарних клітин. ФАРМАКОКІНЕТИКА Всмоктування
Після прийому циклоспорину всередину його Cmax в плазмі крові відзначається в інтервалі від 1 до 6 ч. причому біодоступність його становить у середньому 30% (від 20 до 50%) і збільшується при підвищенні дози і тривалості лікування. Абсорбція знижується після пересадки печінки, при захворюваннях печінки або патології ШЛУНКОВО-кишкового тракту (діарея, блювання, ілеус).
Розподіл
Інтенсивно зв'язується з білками і форменими елементами крові (концентрація в цільній крові у 2-9 разів вище, ніж у плазмі); при цьому зв'язування з білками плазми крові – 90% (переважно ліпопротеїнами). Розподіл, головним чином, поза кров'яного русла; присутній у плазмі 33-47% у лімфоцитах – 4-9%, в гранулоцитах 5-12%, в еритроцитах – 41-58%. Виділяється з грудним молоком.
Метаболізм
Метаболізується в печінці за допомогою цитохрому Р450 3А, меншою мірою гастроінтестинальної системою, нирками, з утворенням 15 ідентифікованих метаболітів.
Виведення
Виводиться з жовчю; нирками – 6% введеної пероральної дози. T1/2 - 19 год у дорослих і 7 год – у дітей, незалежно від дози або шляху введення. ДОЗУВАННЯ Добову дозу препарату Экорал слід ділити на 2 прийоми. Наведені нижче діапазони доз для прийому препарату Экорал всередину слід розглядати лише як рекомендації. Слід проводити загальноприйнятий контроль концентрації циклоспорину в крові. На підставі отриманих результатів визначають величину дози, що необхідна для досягнення потрібного рівня концентрації циклоспорину у різних пацієнтів. Капсули препарату Экорал слід запивати водою і ковтати цілком. З-за можливої взаємодії з Р450 -залежної ферментної системою грейпфрут або грейпфрутовий сік не слід вживати за 1 год перед прийомом дози препарату.
Трансплантація
При трансплантації солідних органів лікування Экоралом повинно бути розпочато за 12 год до операції у дозі 10-15 мг/кг, розділеної на 2 прийоми. Протягом 1-2 тижнів після операції препарат призначають під контролем концентрації циклоспорину в крові, до досягнення підтримуючої дози 2-6 мг/кг/добу (в 2 прийоми).
У тих випадках, коли Экорал призначають у комбінації з ГКС, а також у складі трикомпонентної або чотирьохкомпонентної терапії, доза препарату може бути зменшена навіть на початковому етапі терапії (3-6 мг/кг/добу в 2 прийоми) або скорригирована в процесі лікування з урахуванням концентрації циклоспорину в крові і динаміки показників безпеки (концентрації сечовини, креатиніну сироватки крові і АТ).
При трансплантації кісткового мозку початкову дозу слід призначати за добу до проведення операції. Добова доза Экорала повинна становити 12,5 мг/кг, поділені на 2 прийоми. Підтримуючу терапію проводять не менше 3 місяців (краще 6 міс), після чого дозу циклоспорину постійно знижують до нуля протягом 1 року.
Показання, не пов'язані із трансплантацією
При ендогенному увеіте для досягнення ремісії препарат призначають у початковій добовій дозі 5 мг/кг перорально у 2 прийоми до зникнення ознак активного запалення і поліпшення гостроти зору. У випадках, які важко піддаються лікуванню, доза може бути збільшена до 7 мг/кг/добу на нетривалий період.
Якщо не вдається контролювати ситуацію за допомогою монотерапії Экоралом, то для досягнення початкової ремісії або для купірування нападу запалення можна додати в комплексну терапію системні ГКС в добовій дозі 0.2-0.6 мг/кг преднізолону (або іншого препарату ГКС в еквівалентній дозі).
У ході підтримуючої терапії дозу слід повільно знижувати до досягнення найменшої ефективної дози, яка в період ремісії захворювання не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу.
При нефротичному синдромі для досягнення ремісії рекомендована добова доза становить 5 мг/кг для дорослих і 6 мг/кг для дітей в 2 прийоми), за умови нормальної функції нирок. У хворих з порушенням функції нирок початкова доза не повинна перевищувати 2.5 мг/кг/добу.
Якщо при застосуванні одного препарату Экорал не вдається досягнути задовільного ефекту, особливо у стероидорезистентных хворих, то рекомендується його поєднувати з пероральними ГКС в низьких дозах. Якщо після 3 місяців лікування не вдалось досягнути поліпшення, Экорал слід відмінити.
При ревматоїдному артриті протягом перших 6 тижнів лікування рекомендована доза становить 3 мг/кг/добу в 2 прийоми. У випадку недостатнього ефекту добова доза може бути поступово збільшена, якщо дозволяє переносимість, але не повинна перевищувати 5 мг/кг Для досягнення повної ефективності може знадобитися 12-тижневе лікування препаратом Экорал.
Для підтримуючої терапії доза повинна бути підібрана індивідуально залежно від переносимості препарату.
Препарат Экорал можна призначати у комбінації з низькими дозами глюкокортикоїдів та/або НПЗЗ. Экорал можна також поєднувати з тижневим курсом метотрексату у низьких дозах у пацієнтів з незадовільною відповіддю на монотерапію метотрексатом. Початкова доза Экорала становить 2.5 мг/кг/добу (у 2 прийоми), при цьому дозу можна підвищувати до рівня, лимитируемого переносимістю.
При псоріазі через варіабельність цього захворювання лікування повинно бути підібране індивідуально. Для індукції ремісії рекомендована початкова доза становить 2.5 мг/кг/добу в 2 прийоми. При відсутності поліпшення після 1 місяця терапії добова доза може бути поступово збільшена, але не повинна перевищувати 5 мг/кг. Лікування повинно бути припинено, якщо не був досягнутий задовільний відповідь з боку проявів псоріазу після 6 тижнів лікування дозою 5 мг/кг/добу або якщо ефективна доза не відповідає встановленим параметрам безпеки.
Застосування початкової дози 5 мг/кг/добу виправдано у хворих, стан яких потребує швидкого поліпшення. Якщо задовільну відповідь досягнутий, то Экорал можна відмінити, а наступний рецидив лікувати повторним призначенням даного препарату у попередній ефективній дозі. Деяким хворим може знадобитися тривала підтримуюча терапія.
Для підтримуючої терапії дози повинні бути підібрані індивідуально, на мінімальному ефективному рівні і не повинні перевищувати 5 мг/кг/добу.
При атопічному дерматиті через варіабельність цього стану лікування повинно бути підібране індивідуально. Діапазон рекомендованої початкової дози становить 2.5-5 мг/кг/добу в 2 прийоми. Якщо початкова доза-2.5 мг/кг/добу не дає змоги досягнути задовільного відповіді протягом 2 тижнів, то добову дозу можна швидко збільшити до максимальної – 5 мг/кг. В дуже важких випадках швидкий і адекватний контроль захворювання можна досягнути, застосовуючи спочатку дозу 5 мг/кг/добу. При досягненні задовільного відповіді доза повинна бути поступово знижена і, якщо можливо, препарат слід відмінити. У випадку виникнення рецидиву можна провести повторний курс.
Незважаючи на те, що курс лікування тривалістю 8 тижнів може бути достатнім для очищення шкірних покривів, було показано, що терапія тривалістю до 1 року ефективна і добре переноситься за умови обов'язкового моніторування всіх необхідних показників. ПЕРЕДОЗУВАННЯ Дані щодо гострого передозування препарату Экорал до теперішнього часу відсутні і існує обмежений досвід щодо передозування іншими циклоспоринами.
Симптоми: оборотні порушення функції нирок.
Лікування: загальні підтримуючі заходи. Препарат може бути виведений з організму тільки за допомогою неспецифічних заходів, включаючи промивання шлунка, оскільки циклоспорин практично не виводиться при гемодіалізі і гемоперфузії з використанням активованого вугілля. ЛІКАРСЬКА ВЗАЄМОДІЯ Нижче перелічені препарати, для яких взаємодію з циклоспорином є підтвердженим і клінічно значущим.
Різні препарати можуть підвищувати або знижувати концентрації циклоспорину в плазмі крові за рахунок пригнічення або індукції ферментів, які беруть участь у метаболізмі циклоспорину, зокрема ізоферментів цитохрому Р450.
При спільному застосуванні з Экоралом барбітурати, карбамазепін, фенітоїн, нафциллин, сульфадимидин (при в/в введенні), рифампіцин, октреотид, пробукол, орлістат; препарати, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), троглитазон знижують концентрацію циклоспорину в плазмі крові.
При спільному застосуванні деякі антибіотики-макроліди (в основному еритроміцин і кларитроміцин), кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, дилтіазем, нікардипін, верапаміл, метоклопрамід, пероральні контрацептиви, даназол, метилпреднізолон (високі дози), алопуринол, аміодарон, холевая кислота і її похідні підвищують концентрацію циклоспорину в плазмі крові.
Слід уникати спільного з Экоралом призначення еритроміцину для прийому всередину із-за здатності антибіотика підвищувати концентрацію циклоспорину в крові. Якщо застосування такої комбінації необхідно (з-за відсутності альтернативної терапії) рекомендується ретельно контролювати концентрацію циклоспорину в крові, функцію нирок і наявність побічних ефектів циклоспорину.
При одночасному застосуванні з Экоралом препаратів, що володіють нефротоксичними ефектами, наприклад, аміноглікозидів (у т. ч. гентаміцин, тобраміцин), амфотерицину В, ципрофлоксацину, ванкоміцину, триметоприму (у т. ч. у комбінації з сульфаметоксазолом), НПЗЗ (у т. ч. диклофенак, напроксен, сулиндак), мелфалан можливо взаємне посилення токсичних ефектів (ця комбінація не рекомендується).
Під час лікування циклоспорином вакцинація може бути менш ефективною, проведення вакцинації живими вакцинами не рекомендується.
Поєднане застосування ніфедипіну і циклоспорину може призводити до більш вираженої гіперплазії ясен, ніж при монотерапії циклоспорином.
Виявлено, що одночасне застосування диклофенаку і циклоспорину може значно підвищувати біодоступність диклофенаку з можливим розвитком оборотного порушення функції нирок. Збільшення біодоступності диклофенаку найімовірніше пов'язане зі зниженням його метаболізму.
При спільному застосуванні циклоспорин може також знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, ловастатину, симвастатину і преднізолону, приводячи до посилення токсичних ефектів, зокрема поява м'язових болів, слабкості, міозиту і, у рідкісних випадках, рабдоміолізу. ВАГІТНІСТЬ ТА ЛАКТАЦІЯ Досвід застосування циклоспорину при вагітності обмежений. Дані, отримані у пацієнток, які перенесли пересадку органу, свідчать про те, що застосування циклоспорину не призводить до підвищення ризику небажаних впливів на перебіг і результат вагітності. При необхідності призначення Экорала в період лактації слід припинити грудне вигодовування. ПОБІЧНІ ДІЇ Побічні реакції циклоспорину виражені помірно і зазвичай зникають при зниженні дози препарату.
Після початку прийому препарату всередину в першу тиждень у хворих може з'явитися відчуття печіння шкіри кінцівок.
При трансплантації солидых органів найбільш часто: посилений ріст волосся, тремор, порушення функції нирок і печінки, гіпертрофія ясен, порушення з боку травної системи (анорексія, нудота, блювання, дозозалежне і оборотне підвищення рівня білірубіну та активності ферментів печінки в сироватці крові); відзначається також дозозалежне і оборотне підвищення рівня креатиніну і сечовини.
При трансплантації серця найбільш часто - артеріальна гіпертензія (при трансплантації нирок відзначається не так часто).
При трансплантації кісткового мозку: розлади ШКТ, тремор, гіпертрихоз, можливий набряк обличчя. У дітей відзначаються набряки і судоми. УМОВИ І ТЕРМІНИ ЗБЕРІГАННЯ Список Б. Капсули слід зберігати в захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°С; не зберігати в холодильнику.
Розчин слід зберігати в оригінальній упаковці в сухому, захищеному від світла та недоступному для дітей місці при температурі до 20°С. При температурі нижче 20°C розчин може по консистенції схожа на гель і можлива поява осаду, який зникає при підвищенні температури до 20°С, проте може залишитися незначна кількість пластівців або легка седиментація. Ці явища не впливають на ефективність та безпеку препарату та дозування за допомогою мірного шприца залишається точним.
Термін придатності – 2 роки. Розчин необхідно використати протягом 3 місяців після відкриття упаковки. СВІДЧЕННЯ Циклоспорин застосовують при алогенних трансплантації солідних органів і кісткового мозку для попередження і лікування реакції трансплантат проти хазяїна (РТПХ), а також при аутоімунних захворюваннях.
Трансплантація
—трансплантація солідних органів: запобігання відторгнення трансплантата після алогенної трансплантації нирки, печінки, серця, комбінованого препарату серце-легке, легкого або підшлункової залози. Лікування відторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше отримували інші імунодепресанти;
—трансплантація кісткового мозку: запобігання відторгнення трансплантата після трансплантації кісткового мозку; профілактика і лікування РТПХ.
Показання, не пов'язані із трансплантацією
—ендогенний увеїт (активний, що загрожує зору, увеїт середнього і заднього ділянки ока неінфекційної етіології, якщо звичайна терапія не дає результату або призводить до тяжких побічних реакцій), увеїт Бехчета (з рецидивуючими нападами запалення, що зачіпають сітківку);
—нефротичний синдром (у т. ч. стероидозависимая і стероидорезистентная форми);
—тяжкі форми ревматоїдного артриту;
—тяжкі форми псоріазу, коли потрібна системна терапія;
—атопічний дерматит. ПРОТИПОКАЗАННЯ —злоякісні новоутворення та передракові захворювання шкіри;
—підвищена чутливість до компонентів препарату. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ Досвід застосування препарату в осіб літнього віку обмежений, але до цього часу ніяких відхилень в стані хворих, що приймали препарат у рекомендованій дозі, не відзначено.
При підвищенні артеріального тиску на фоні застосування препарату або збільшення рівня креатиніну більш ніж на 30% від вихідного необхідне зниження дози Экорала на 25-50%. При неможливості проконтролювати стан пацієнта або при більш тяжкому порушенні функції нирок препарат відміняють. ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ Протипоказаний при вираженій недостатності функції печінки. ЗАСТОСУВАННЯ У ЛІТНЬОМУ ВІЦІ Досвід застосування препарату в осіб літнього віку обмежений, але до цього часу ніяких відхилень в стані хворих, що приймали препарат у рекомендованій дозі, не відзначено. УМОВИ ВІДПУСТКИ З АПТЕК Препарат відпускається за рецептом.
