Фармакологічна дія Азилсартана медоксомил – діюча речовина препарату Эдарби - є специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ типу 1 (АТ1). Азилсартана медоксомил – це проліки для прийому всередину. Азилсартана медоксомил швидко перетворюється в активну молекулу азилсартана, яка вибірково перешкоджає розвитку ефектів ангіотензину II шляхом блокування його зв'язування з рецепторами АТ1 в різних тканинах. Ангіотензин ІІ є первинним вазоактивних гормоном ренін-ангіотензин-альдестероновой системи (РААС) з ефектами, включаючи вазоконстрикцію, серцеву стимуляцію, стимуляцію синтезу і вивільнення альдостерону, і, як наслідок, ниркову реабсорбцію натрію. Блокада АТ1-рецепторів пригнічує негативний регулюючий відповідь ангіотензину II на секрецію реніну, але підсумкове підвищення активності реніну в плазмі та рівня циркулюючого ангіотензину II не пригнічує антигіпертензивний ефект азилсартана. Антигіпертензивний ефект азилсартана медоксомила розвивається протягом перших 2 тижнів застосування з досягненням максимального терапевтичного ефекту через 4 тижні. Зниження артеріального тиску (АТ) після прийому внутрішньо одноразової дози зазвичай досягається протягом декількох годин і зберігається протягом 24 годин. Синдром «скасування» (різке підвищення артеріального тиску після відміни препарату) після раптової відміни після тривалої терапії (протягом 6 місяців) препаратом Эдарби не спостерігався. Безпека і ефективність застосування препарату не залежать від віку пацієнтів, але більша чутливість до зниження артеріального тиску у деяких літніх пацієнтів не може бути виключена. Як і при застосуванні інших антагоністів рецепторів ангіотензину II та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), антигіпертензивний ефект менш виражений у пацієнтів негроїдної раси (зазвичай популяція з низькою активністю реніну в плазмі крові). Одночасне застосування Эдарби 40 мг і 80 мг з дигидропиридиновыми блокаторами «повільних» кальцієвих каналів (амлодипін) або тіазидними діуретиками (хлорталідон) призводить до додаткового зниження АТ порівняно з гіпотензивними засобами, що застосовуються в монотерапії. Вплив на процеси реполяризації Оцінка потенціалу Эдарби збільшувати інтервал QT/QTc проводилася у здорових добровольців під час дослідження QT/QTc. При застосуванні дози 320 мг Эдарби збільшення інтервалу QT/QTc не відзначено. QTc — коригувати (щодо частоти серцевих скорочень (ЧСС)) величина інтервалу QT, відносна величина. Так як тривалість інтервалу QT залежить від частоти серцевого ритму (подовжуючись при його уповільнення), для оцінки вона повинна бути скорригирована щодо ЧСС. Подовження інтервалу QT відображає неоднорідність процесів реполяризації міокарда шлуночків, і розцінюється як незалежний показник, який вказує на можливість появи фатальних порушень ритму серця. Фармакокінетика Всмоктування Азилсартана медоксомил є проліками. Після прийому внутрішньо він перетворюється в фармакологічно активний метаболіт азилсартан під час абсорбції з шлунково-кишкового тракту під дією ферменту карбоксиметиленбутенолидазы в кишці і печінки. Розрахункова абсолютна біодоступність азилсартана медоксомила при прийомі внутрішньо становить приблизно 60 % за даними профілю концентрацій у плазмі крові. Максимальна концентрація (Cmax) азилсартана в плазмі крові в середньому досягається протягом 1,5 – 3 год після прийому препарату всередину. Прийом їжі не впливає на біодоступність азилсартана. Розподіл Об'єм розподілу азилсартана становить близько 16 л. Азилсартан зв'язується з білками плазми крові (більше 99 %), переважно з альбумінами плазми крові. Зв'язок з білками плазми крові зберігається при постійній концентрації азилсартана в плазмі крові, що значно перевищує діапазон, що досягається при прийомі рекомендованих доз. Дані про застосування препарату під час вагітності та в період годування груддю відсутні. Азилсартан проникає через плаценту вагітних щурів та екскретується в молоко лактуючих щурів. Дослідження на тваринах з радіоактивними мітками показали, що кількість азилсартана, проникає через гематоенцефалічний бар'єр, мінімально. Метаболізм Азилсартан метаболізується до двох первинних метаболітів переважно в печінці. Основний метаболіт у плазмі крові формується О-деалкилированием і позначається як метаболіт М-II, другорядний метаболіт утворюється декарбоксилированием і позначається як метаболіт М-I. Значення AUC (площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час») для цих метаболітів у людини становить відповідно 50 % і менше 1% у порівнянні з азилсартаном. М-I і М-II не впливають на фармакологічну активність Эдарби. Основним ферментом, який забезпечує метаболізм азилсартана, є ізофермент CYP2C9. Виведення Азилсартан і його метаболіти виводяться з організму через кишечник, так і нирками. Дослідження показали, що після прийому всередину азилсартана медоксомила, близько 55 % (переважно у вигляді метаболіту М-І) виявляється в калі і близько 42 % (15 % - у вигляді азилсартана, 19 % - у вигляді метаболіту М-ІІ) - у сечі. Період напіввиведення азилсартана становить близько 11 год і нирковий кліренс – близько 2,3 мл/хв. Рівноважна концентрація азилсартана досягається протягом 5 днів і його кумуляції у плазмі крові при щоденному одноразовому застосуванні не відбувається. Лінійність/Нелінійність Фармакокінетика азилсартана в азилсартана медоксомиле пропорційна дозі в діапазоні доз від 20 мг до 320 мг після одноразового або багаторазового прийому всередину. Фармакокінетика в особливих групах Діти Фармакокінетика азилсартана у дітей віком до 18 років не вивчалася. Пацієнти літнього віку
Фармакокінетика азилсартана у молодих (18 – 45 років) та похилого віку (65 – 85 років) пацієнтів значно не відрізняється. Ниркова недостатність У пацієнтів з легким, помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності AUC була збільшена на 30 %, 25 % і 95 % відповідно. Збільшення ( 5 %) AUC у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, не спостерігалося. Клінічні дані щодо фармакокінетики у пацієнтів з тяжким ступенем або термінальною стадією ниркової недостатності відсутні. Азилсартан не виводиться з системного кровообігу за допомогою гемодіалізу. Печінкова недостатність Застосування Эдарби більше 5 днів у пацієнтів з легкою (клас А за шкалою Чайлд-П'ю) або середньою (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) ступенем тяжкості печінкової недостатності веде до невеликого збільшення AUC (в 1,3 – 1,6 разів, відповідно). Фармакокінетика Эдарби у пацієнтів з тяжкою (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) ступенем печінкової недостатності не вивчалася. Статева приналежність Фармакокінетика азилсартана у чоловіків і жінок суттєво не відрізняється. Корекції дози залежно від статі не потрібна. Расова приналежність Фармакокінетика азилсартана залежно від раси пацієнтів значно не відрізняється. Корекції дози залежно від раси не потрібно. Показання Есенціальна гіпертензія. Протипоказання Підвищена чутливість до активної речовини та інших компонентів препарату; вагітність; одночасний прийом алискирена у пацієнтів з цукровим діабетом; вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені); тяжкі порушення функції печінки (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) (відсутній досвід застосування). З обережністю: Важка хронічна серцева недостатність (IV функціональний клас за класифікацією NYHA); ниркова недостатність тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв); двосторонній стеноз ниркових артерій, стеноз артерії єдиної функціонуючої нирки; ішемічна кардіоміопатія; ішемічні цереброваскулярні захворювання; стан після трансплантації нирки; стани, що супроводжуються зниженням об'єму циркулюючої крові (ОЦК) (у тому числі блювання, діарея), а також у пацієнтів, які дотримуються дієти з обмеженням кухонної солі; при одночасному застосуванні з великими дозами діуретиків; - первинний гіперальдостеронізм; гіперкаліємія; стеноз аортального та мітрального клапанів; гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія (ГОКМП); вік старше 75 років. Якщо у Вас одне з перерахованих захворювань, перед прийомом Эдарби обов'язково проконсультуйтеся з лікарем. Застосування при вагітності і годуванні грудьми Застосування при вагітності У дослідженнях на тваринах виявлено, що азилсартан і M-II проникають через плацентарний бар'єр. Пацієнтки, які планують вагітність, повинні почати терапію альтернативними гіпотензивними препаратами з встановленим профілем безпеки для вагітних. Одразу після підтвердження вагітності слід припинити прийом препарату Эдарби® і, якщо це необхідно, почати курс лікування препаратами, дозволеними для застосування під час вагітності. У новонароджених, матері яких отримували терапію Эдарби, може розвинутися артеріальна гіпотензія, у зв'язку з чим, новонароджені повинні перебувати під ретельним медичним наглядом. Грудне вигодовування Відсутні відомості про здібності азилсартана і/або його метаболітів проникати в грудне молоко. У дослідженнях на тваринах виявлено, що азилсартан і M-II виділяються в молоко лактуючих щурів. Через відсутність досвіду застосування Эдарби у жінок у період грудного вигодовування не рекомендується його застосування у даної категорії пацієнтів. Переважно застосування препаратів з найбільш вивченим профілем безпеки, особливо в період догляду за новонародженим або недоношеною дитиною. Особливі вказівки Активована ренін-ангіотензин-альдостероновая система Пацієнти, у яких судинний тонус і функція нирок залежать у великій мірі від активності РААС (наприклад, у пацієнтів з тяжкою хронічною серцевою недостатністю (IV функціональний клас за класифікацією NYHA), тяжким ступенем ниркової недостатності або стенозом ниркових артерій), лікування лікарськими засобами, які діють на РААС, такими як інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II, пов'язане з можливістю розвитку гострої гіпотензії, азотемії, олігурії або рідко гострої ниркової недостатності. Можливість розвитку перелічених ефектів не може бути виключена і при застосуванні Эдарби. Різке зниження АТ у пацієнтів з ішемічною кардіоміопатією або ішемічними цереброваскулярними захворюваннями може призводити до розвитку інфаркту міокарда або інсульту. Трансплантація нирки Дані про застосування Эдарби у пацієнтів, що недавно перенесли трансплантацію нирки, відсутні. Порушення функції печінки Дані про клінічний досвід застосування Эдарби у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції печінки відсутні, тому застосування препарату у даної категорії пацієнтів не рекомендується. Артеріальна гіпотензія на фоні порушення водно-електролітного балансу У хворих зі зниженим ОЦК та/або з гіпонатріємією (внаслідок блювання, діареї, прийому великих доз діуретиків або дотримання дієти з обмеженням прийому повареної солі) може розвиватися клінічно значуща артеріальна гіпотензія після початку терапії Эдарби. Гіповолемію потрібно відкоригувати перед початком лікування препаратом Эдарби або почати лікування з дозування 20 мг. Первинний гіперальдостеронізм Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом зазвичай резистентні до терапії гіпотензивними препаратами, що впливають на РААС. У зв'язку з цим Эдарби не рекомендується призначати таким пацієнтам. Гіперкаліємія Клінічний досвід застосування інших препаратів, що впливають на РААС, показує, що одночасне призначення Эдарби® з калійзберігаючими діуретиками, препаратами калію або замінниками солі, що містять калій, або іншими препаратами, які можуть збільшити вміст калію в крові (наприклад, гепарин), може призвести до гіперкаліємії у пацієнтів з артеріальною гіпертензією. У літніх пацієнтів, пацієнтів з нирковою недостатністю, цукровим діабетом та/або у пацієнтів з іншими супутніми захворюваннями збільшується ризик розвитку гіперкаліємії, яка може бути фатальною. У таких пацієнтів рекомендується контролювати вміст калію у сироватці крові. Стеноз аортального або мітрального клапана, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія При призначенні Эдарби пацієнтам з аортальним або мітральним стенозом або гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією необхідно дотримуватися обережності. Літій Як і у випадку інших антагоністів рецепторів ангіотензину II, не рекомендується одночасне застосування препаратів літію і препарату Эдарби. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами, що потребують підвищеної концентрації уваги На підставі фармакодинамічних властивостей очікується, що азилсартана медоксомил буде незначно впливати на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами. Необхідно дотримувати обережність, як і при застосуванні будь-яких гіпотензивних засобів (ризик розвитку запаморочення і підвищеної стомлюваності). Склад 1 таблетка 40 мг містить: Активна речовина: азилсартана медоксомил калію - 42,68 мг відповідає азилсартана медоксомилу - 40 мг. Допоміжні речовини: манітол - 95,63 мг, фумарова кислота - 2 мг, натрію гідроксид - 0,69 мг, гипролоза - 5,4 мг, натрію кроскармелоза - 13,8 мг, целюлоза мікрокристалічна - 18 мг, магнію стеарат - 1,8 мг. Спосіб застосування та дози Эдарби приймають внутрішньо один раз на добу незалежно від часу прийому їжі. Рекомендована початкова доза – 40 мг 1 раз на добу. При необхідності додаткового зниження артеріального тиску дозу препарату можна збільшити до максимальної - 80 мг 1 раз на добу. Максимальна добова доза становить 80 мг. У разі неадекватного контролю АТ у монотерапії препаратом Эдарби можливо його одночасне застосування з іншими гіпотензивними засобами, включаючи діуретики (хлорталідон та гідрохлоротіазид) і дигидропиридиновые блокатори «повільних» кальцієвих каналів (амлодипін). Тривалість курсу лікування Эдарби слід приймати щоденно, без перерви. У разі припинення лікування пацієнт повинен повідомити про це лікаря. Якщо Ви забули застосувати препарат У випадку пропуску прийому чергової дози пацієнту слід прийняти наступну дозу в звичайний час. Не слід приймати подвійну дозу препарату Эдарби. Пацієнти літнього віку (65 років і старше) Не потрібна корекція початкової дози препарату Эдарби у пацієнтів літнього віку. Однак у пацієнтів віком старше 75 років доза 20 мг може розглядатися як початкова (підвищується ризик розвитку артеріальної гіпотензії). Пацієнти з порушенням функції нирок Немає клінічного досвіду застосування Эдарби у пацієнтів з АГ з порушенням функції нирок тяжкого ступеня і термінальною стадією ниркової недостатності, тому застосовувати препарат у цієї категорії пацієнтів слід з обережністю. Не потрібно корекції режиму дозування у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого та помірного ступеня тяжкості. Пацієнти з порушенням функції печінки Не рекомендується застосування препарату у пацієнтів з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня через відсутність клінічного досвіду. Із-за обмеженого досвіду застосування Эдарби у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості рекомендується починати лікування з дози 20 мг 1 раз на добу і проводити його під ретельним наглядом. Зниження об'єму циркулюючої крові (ОЦК) Препарат Эдарби слід призначати пацієнтам зі зниженням ОЦК та/або гіпонатріємією (наприклад, пацієнтам з тривалим блюванням, діареєю, або які приймають великі дози діуретиків) тільки в умовах суворого медичного контролю. Також рекомендується починати лікування з дозування 20 мг 1 раз на добу. Серцева недостатність Через відсутність клінічного досвіду слід з обережністю застосовувати Эдарби у пацієнтів з АГ з тяжкою хронічною серцевою недостатністю (IV функціональний клас за класифікацією NYHA). Негроидная раса Не вимагається корекції дози у пацієнтів негроїдної раси. Як і у випадку інших антагоністів рецепторів ангіотензину II (AT1) та інгібіторів АПФ, у пацієнтів негроїдної раси спостерігається менше зниження АТ порівняно з рештою популяцією. У зв'язку з цим для адекватного контролю АТ у пацієнтів негроїдної раси можуть бути необхідні збільшення дози Эдарби і комплексна терапія частіше, ніж у інших пацієнтів. Побічні дії Частота побічних реакцій визначалася у відповідності з рекомендаціями Всесвітньої організації охорони здоров'я: дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100,нечасто (> 1/1000, рідко (> 1/10 000, дуже рідко (уточненою частоти (частота не може бути підрахована за наявними даними). З боку нервової системи: часто - запаморочення. З боку судин: рідко - виражене зниження артеріального тиску. З боку шлунково-кишкового тракту: часто - діарея; нечасто - нудота. З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто - висипання, свербіж; рідко - ангіоневротичний набряк. З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто - м'язові спазми. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: часто - підвищення активності креатинфосфокінази; нечасто - підвищення концентрації креатиніну, гіперурикемія. Загальні порушення: нечасто - підвищена втомлюваність, периферичні набряки. Опис окремих побічних реакцій При одночасному застосуванні Эдарби з хлорталидоном частота побічних реакцій – виражене зниження артеріального тиску і підвищення концентрації креатиніну – збільшується по частоті зустрічальності: з нечастого до частого. При одночасному застосуванні Эдарби з амлодипіном частота небажаної реакції - периферичні набряки, збільшується з нечастого до частого, але зустрічається рідше, ніж при монотерапії амлодипіном. Рідко спостерігається ангіоневротичний набряк, що включає набряк обличчя, губ і періорбітальний набряк. Також як і при застосуванні інших антагоністів рецепторів ангіотензину II та інгібіторів АПФ, одночасне застосування препарату Эдарби з діуретиками (наприклад, хлорталидоном) веде до почастішання випадків підвищення концентрації креатиніну. Збільшення концентрації креатиніну при одночасному застосуванні Эдарби з діуретиками пов'язано з великим зниженням АТ порівняно з монотерапією Эдарби. Більшість цих ефектів були короткочасними або не прогресуючими, поки пацієнти продовжували терапію. Після відміни препарату більшість випадків збільшення концентрації креатиніну, не що проходили під час лікування, були оборотними. Концентрація креатиніну у більшості пацієнтів поверталася до значень, що перебувають на базовій лінії, або значень, що знаходяться близько до базової лінії. При лікуванні Эдарби спостерігалося невелике збільшення концентрації сечової кислоти у сироватці крові (10,8 мкмоль/л) порівняно з прийомом плацебо (4,3 мкмоль/л). Так само як і при застосуванні інших інгібіторів РААС, в монотерапії спостерігалося невелике зниження гемоглобіну і гематокриту (знижувалися в середньому на близько 3 г/л і 1 об. % відповідно). Якщо будь-які із зазначених в інструкції побічних ефектів посилюються, або Ви помітили будь-які інші побічні ефекти, не зазначені в інструкції, повідомте про це лікаря. Лікарська взаємодія Літій Було відзначене оборотне підвищення концентрації літію в сироватці крові і прояв токсичності під час одночасного застосування препаратів літію та інгібіторів АПФ та препаратів літію з антагоністами рецепторів ангіотензину II. Тому одночасне застосування азилсартана медоксомила в комбінації з препаратами літію не рекомендується. При необхідності застосування відповідної комбінованої терапії рекомендується регулярний контроль вміст літію у сироватці крові. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) При одночасному застосуванні антагоністів ангіотензину ІІ і нестероїдних протизапальних засобів (наприклад, селективних інгібіторів ЦОГ-2 (циклооксигенази-2), ацетилсаліцилової кислоти (більше 3 г/добу) і неселективних НПЗП) можливе послаблення антигіпертензивного ефекту. При одночасному застосуванні антагоністів ангіотензину ІІ і нестероїдних протизапальних засобів може зростати ризик порушення функції нирок і збільшення вмісту калію в сироватці крові. Тому на початку лікування пацієнтам рекомендується регулярний прийом достатньої кількості рідини та контроль функції нирок. Препарати калію та калійзберігаючі діуретики, гепарин Одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків, препаратів калію, замінників солі, що містять калій та інших лікарських засобів (наприклад, гепарину) з азилсартана медоксомилом може призвести до збільшення вмісту калію в сироватці крові. Пацієнтам під час комбінованої терапії слід контролювати вміст калію в сироватці крові. Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) Подвійна блокада РААС антагоністами рецепторів до ангіотензину II, інгібіторами АПФ, або алискиреном пов'язана з підвищеним ризиком розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії, і порушенням функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з монотерапією. Додаткова інформація по взаємодії азилсартана медоксомила Не спостерігалося фармакокінетичних взаємодій при одночасному застосуванні азилсартана медоксомила або азилсартана з амлодипіном, антацидними препаратами (магнію і алюмінію гідроксидом), хлорталидоном, дигоксином, флуконазолом, глібенкламідом, кетоконазолом, метформіном і варфарином. Азилсартана медоксомил перетворюється в фармакологічно активний метаболіт азилсартан під час абсорбції з шлунково-кишкового тракту під дією ферменту карбоксиметиленбутенолидазы в кишці і печінки. Дослідження in vitro показали, що взаємодії, засновані на інгібування ферментів, є малоймовірними. Діуретики та інші гіпотензивні засоби Антигіпертензивний ефект від терапії азилсартана медоксомилом може бути посилений при комбінованому застосуванні з іншими гіпотензивними засобами, включаючи діуретики (хлорталідон та гідрохлоротіазид), і дигидропиридиновые блокатори «повільних» кальцієвих каналів (амлодипін). Передозування Досвід застосування Эдарби у дорослих у дозах до 320 мг/добу протягом 7 днів показує, що препарат добре переноситься. Симптоми: виражене зниження АТ, запаморочення. Лікування: при вираженому зниженні АТ надати пацієнту положення «лежачи», ноги підняти, проводити заходи по збільшенню об'єму циркулюючої крові (ОЦК); симптоматична терапія. Азилсартан не виводиться з системного кровообігу шляхом діалізу. Умови зберігання Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла і вологи при температурі не вище 25° С. Зберігати в недоступному для дітей місці. Термін придатності 3 роки.
