Фармакотерапевтична група Препарати для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози. Альфа-адреноблокатори. Код АТХ G04СA52 Фармакологічні властивості Фармакокінетика Всмоктування
Після прийому однієї дози дутастерида максимальна концентрація препарату в сироватці досягається протягом 1-3 ч. Абсолютна біодоступність становить близько 60 % по відношенню до 2-годинної внутрішньовенної інфузії. Біодоступність дутастерида не залежить від прийому їжі. Тамсулозину гідрохлорид добре всмоктується у кишечнику і має майже 100 % біодоступність. Тамсулозину гідрохлорид характеризується лінійною кінетикою, як при одноразовому, так і при багаторазовому режимі дозування. При однократному режимі дозування рівноважна концентрація тамсулозинагидрохлорида досягається до 5-го дня. Всмоктування тамсулозину гідрохлориду сповільнюється після прийому їжі. Однаковий рівень всмоктування може бути досягнутий у тому випадку, якщо пацієнт приймає тамсулозину гідрохлорид щодня, через 30 хвилин після одного і того ж прийому їжі. Розподіл Фармакокінетичні дані одноразового і багаторазового прийомів дутастерида свідчить про великому обсязі його розподілу (від 300до 500 л). Дутастерід володіє високим ступенем зв'язування з білками плазми(>99,5 %). При щоденному прийманні концентрація дутастерида в сироватці досягає 65 % від стаціонарного рівня через 1 місяць і приблизно 90 % від цього рівня через 3 місяці. Стаціонарні концентрації дутастерида в сироватці (Css),рівні приблизно 40 нг/мл досягаються через 6 місяців щоденного прийому 0,5 мг цього препарату. У спермі, як і в сироватці, стаціонарні концентрації дутастерида теж досягаються через 6 місяців. Через 52 тижні лікування концентрації дутастерида в спермі становили в середньому 3,4 нг/мл (від 0,4 до 14нг/мл). З сироватки в сперму потрапляє приблизно 11,5 % дутастерида. Тамсулозину гідрохлорид здебільшого зв'язується з білками плазми крові (від 94 до 99 %), переважно з альфа-1 кислим глікопротеїном.Видимий середній рівноважний об'єм розподілу у 10 здорових дорослих чоловіків при внутрішньовенному призначенні склав 16 л. Метаболізм In vitro дутастерід метаболізується ферментом CYP-3A4 системи цитохрому Р-450 до двох малих моногидроксилированных метаболітів; разом з тим на нього не діють ферменти цієї системи CYP1A2, СУР2С9, СУР2С19 та CYP2D6. Після досягнення стаціонарної концентрації дутастерида в сироватці за допомогою мас-спектрометричного методу виявляють незмінний дутастерід, 3 основних метаболіти (4'гидроксидутастерид, 1,2 - дигидродутастерид і 6 – гидроксидутастерид) та 2 малих метаболіту. Тамсулозину гідрохлорид метаболізується переважно в печінці за допомогою ферментів системи цитохрому Р450, і менше 10 % дози екскретується нирками у незмінному вигляді. Метаболіти тамсулозину гідрохлориду піддаються кон'югації з глюкуронидами або сульфатамиперед екскрецією нирками. Лінійність/нелінійність
Фармакокінетика дутастерида може бути описана як процес абсорбції першого порядку і два паралельні процеси елімінації, один насыщаемый (т. е. залежить від концентрації) і один – не насыщаемый (тобто не залежить від концентрації). При низьких концентраціях у сироватці (менше 3 нг/мл) дутастерід швидко виводиться з допомогою обох процесів елімінації. Після одноразового прийому дутастерід швидко елімінується з організму і має короткий період напіввиведення, що дорівнює 3 – 9 днів. При концентраціях у сироватці вище 3 нг/мл кліренс дутастерида відбувається повільніше (0,35 – 0,58 л/год), переважно за допомогою лінійного не насыщаемого процесу елімінації з кінцевим періодом напіввиведення 3 – 5 тижнів. При терапевтическихконцентрациях, на тлі щоденного прийому препарату Дуодарт, переважає повільніший кліренс дутастерида; загальний кліренс носить лінійний і не залежить від концентрації характер. Виведення Дутастерід піддається інтенсивному метаболізму. Після одноразового прийому внутрішньо препарату до досягнення стаціонарного стану у людини від 1,0 до 15,4 % (в середньому 5,4%) прийнятої дози екскретується через кишечник у не зміненому вигляді. Інша частина дози екскретується у вигляді 4 основних метаболітів, які становлять 39, 21, 7і 7 % відповідно, і 6 малих метаболітів (на частку кожного з яких припадає менше 5 %). Через нирки у людини екскретуються слідові кількості не зміненого дутастерида (менше 0,1 % дози). При прийомі терапевтичних доз дутастерида його кінцевий період напіввиведення становить 3 – 5 тижнів. Дутастерід виявляється в сироватці (в концентраціях выше0,1 нг/мл) до 4 – 6 місяців після припинення його прийому. Тамсулозину гідрохлорид та його метаболіти головним чином выводятсяпочками, при цьому близько 10 % препарату виділяється в незміненому вигляді. Період напіввиведення тамсулозину гідрохлориду становить 5 -7 годин. Літні чоловіки
Фармакокінетику і фармакодинаміку вивчали у 36 здорових чоловіків у віці від 24 до 87 років після прийому однієї дози (5 мг) дутастерида.Між різними віковими групами не було статистично значущих відмінностей за таким фармакокінетичними параметрами дутастерида, як AUC (площа подфармакокинетической кривий) і Cmax (максимальна концентрація). Не було виявлено також статистично значущих відмінностей у періоди напів виведення дутастерида між віковою групою 50 – 69лет і вікової групи старше 70 років, у яку входить більшість чоловіків з доброякісною гіперплазією передміхурової залози (ДГПЗ). Між віковими групами не було значущих відмінностей у ступені зниження рівнів ДГТ. Ці результати демонструють відсутність необхідності знижувати дозу дутастерида у літніх пацієнтів. Фармакодинаміка Дутастерід – подвійний інгібітор 5a-редуктази. Він пригнічує активність ізоферментів 5a-редуктази 1-го і 2-го типів, які відповідальні за перетворення тестостерону на 5a-дигідротестостерон. Дигідротестостерон (ДГТ) є основним андрогеном, відповідальним за гіперплазію залозистої тканини передміхурової залози. Вплив на концентрацію дигідротестостерону (ДГТ) итестостерона Максимальний вплив дутастерида на зниження концентрацій ДГТ є дозозалежним і спостерігається через 1 – 2 тижні після початку лікування. Через 1 – 2 тижні прийому дутастерида в дозі 0,5 мг на добу медіанні значення концентрацій ДГТ в сироватці знижуються на 85 – 90 % відповідно. Тамсулозину гідрохлорид – блокатор постсинаптичних α1a-адренорецепторів,що знаходяться в гладкій мускулатурі передміхурової залози, шийки сечового міхура і простатичної частини уретри. Блокадою α1a-адренорецепторів призводить до зниження тонусу гладкої мускулатури передміхурової залози, шийки сечового міхура і простатичної частини уретри та поліпшення відтоку сечі. Одночасно зменшуються як обструктивні симптоми, так і ірритативні симптоми, обумовлені підвищеним тонусом гладкої мускулатури і детрузорной гіперактивністю при доброякісній гіперплазії передміхурової залози (ДГПЗ). Показання до застосування - лікування та запобігання прогресуванню доброякісної гіперплазії передміхурової залози (зменшення її розмірів, зменшення симптомів захворювання, поліпшення сечовипускання, зниження ризику виникнення гострої затримки сечі та потреби у хірургічному лікуванні) Спосіб застосування та дози Дорослі чоловіки (включаючи літніх) 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) внутрішньо, один раз на добу, спустя30 хвилин після одного і того ж прийому їжі, запиваючи водою. Капсули слід приймати цілими, не розкриваючи та не розжовуючи, так як контакт вмісту капсули зі слизової ротової порожнини може викликати запальні явища з боку слизової. Пацієнти з порушеннями функції нирок В даний час немає даних щодо застосування препарату Дуодарт у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Пацієнти з порушеннями функції печінки В даний час немає даних щодо застосування препарату Дуодарт у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Так як дутастерід піддається інтенсивному метаболізму, а його період напіввиведення становить 3 – 5 тижнів, необхідно дотримуватися обережності при лікуванні препаратом Дуодарт пацієнтів з порушеннями функції печінки. Побічні дії Небажані явища, зумовлені застосуванням тамсулозинагидрохлорида в комбінації з дутастеридом: Дуже рідко (<1/10 000): алергічні реакції(висип, свербіж, кропив'янка, локалізований набряк та ангіоневротичний набряк),пріапізм, втрата свідомості Рідко (≥1/10 000 і <1/1 000): алопеція,гіпертрихоз Нечасто (≥1/1 000 і <1/100): порушення еякуляції,ретроградна еякуляція Часто (≥1/100 і <1/10): гінекомастія, зниження лібідо,еректильна дисфункція, запаморочення Небажані явища, зумовлені застосуванням тамсулозинагидрохлорида в якості монотерапії Дуже рідко (<1/10 000): пріапізм Рідко (≥1/10 000 і <1/1 000): втрата свідомості, ангіоневротичний набряк Нечасто (≥1/1 000 і <1/100): прискорене серцебиття запор, діарея, блювання астенія порушення еякуляції риніт висип, свербіж, кропив'янка постуральна гіпотензія Часто (≥1/100 і <1/10): запаморочення, ортостатична гіпотонія Протипоказання відома гіпер чутливість до тамсулозину гідрохлориду, дутастериду, інших інгібіторів 5-альфа редуктази або до будь-якого іншого інгредієнта препарату - жінки - діти та підлітки до 18 років - тяжка печінкова недостатність - напади ортостатичної гіпотензії в анамнезі - запланована операція з приводу катаракти Лікарські взаємодії Не проводилося досліджень з вивчення межлекарственного взаємодії для комбінації дутастерида з тамсулозину гідрохлоридом. Наведені дані відображають інформацію, наявну про окремих компонентах. Дутастерід Дутастерід метаболізується ізоферментом CYP3A4 ферментної системи цитохромаР-450. У присутності інгібіторів СУР3А4концентрации дутастерида в крові можуть зростати. При одночасному застосуванні дутастерида з інгібіторами CYP3A4 верапамілом та дилтіаземом відзначається зниження кліренсу дутастерида. Разом з тим, амлодипін, другойблокатор кальцієвих каналів, не зменшує кліренс дутастерида. Зменшення кліренсу дутастерида і подальше підвищення його концентрації в крові при одночасному застосуванні цього препарату і ингибиторовСУР3А4 не є значущим внаслідок широкого діапазону меж безпеки цього препарату, тому немає необхідності знижувати його дозу. In vitro дутастерід не метаболізується наступними ізоферментами системи цитохрому Р-450 людини: СУР1А2, СУР2С9, СУР2С19 иCYP2D6. Дутастерід не інгібує in vitro ферменти системи цитохромаР-450 людини, які беруть участь у метаболізмі лікарських препаратів. Дутастерід не витісняє варфарин, діазепам та фенітоїн з ділянок їх зв'язування з білками плазми, а ці препарати, в свою чергу, не витісняють дутастерід. При застосування дутастерида одночасно з гіполіпідемічними препаратами, інгібіторами АПФ, бета-блокаторами, блокаторами кальцієвих каналів, кортикостероїдами,діуретиками, нестероїдними протизапальними препаратами, інгібіторами фосфодіестерази типу V і хінолоновими антибіотиками яких-небудь значущих лікарських взаємодій не відзначається. Застосування протягом 2 тижнів дутастерида одночасно з тамсулозином або теразозином не виявив будь-яких фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій. Одночасне застосування дутастерида і тамсулозину в течение9 місяців продемонструвало добру переносимість цієї комбінації препаратів.А також препарати варфарин, дигоксин і холестирамін не продемонстрував клінічно значущих взаємодій з дутастеридом.
Тамсулозину гідрохлорид Є теоретичний ризик посилення гіпотензивного ефекту при застосуванні тамсулозину гідрохлориду спільно з препаратами, які можуть знижувати артеріальний тиск, включаючи анестетики, α1-блокатори і PDE5 інгібітори. Не слід застосовувати препарат Дуодарт в комбінації з іншими α1-блокаторами. Одночасне застосування тамсулозину гідрохлориду (0,4 мг) ициметидина (400 мг кожні шість годин) протягом шести днів призводило до зменшення кліренсу (на 26%) і збільшення AUC тамсулозину гідрохлориду (на44%). Потрібно дотримуватись обережності при сумісному застосуванні препарату Дуодарт та циметидину. Вичерпних досліджень межлекарственного взаємодії між тамсулозину гідрохлоридом і варфарином не проводилося. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні варфарину та тамсулозину гідрохлориду. Варфарин, як і диклофенак може збільшувати швидкість виведення тамсулозину. У трьох дослідженнях,в яких тамсулозину гідрохлорид (0,4 мг протягом семи днів, потім 0,8 мг протягом наступних семи днів) приймався разом з атенололом, еналаприлом або ніфедипіном протягом трьох місяців, не було виявлено взаємодії,отже, немає необхідності в корекції дози при використанні цих препаратів разом з препаратом «Дуодарт». Одночасне застосування тамсулозину гідрохлориду (0,4 мг/день протягом двох днів, потім 0,8 мг/день протягом 5 – 8 днів) і разового внутрішньовенного введення теофіліну (5 мг/кг) не призводило до зміни фармакокінетики теофіліну, отже, не потрібно коригування дози. Одночасне застосування тамсулозину гідрохлориду (0,8 мг/день) та разової внутрішньовенної дози фуросеміду (20 мг) призводило до зниження от11 до 12% Cmax і AUC тамсулозину гідрохлориду, проте, очікується, що ці зміни є клінічно несуттєвими і корекції дози не потрібно.
Комбіноване застосування дутастерида і тамсулозинагидрохлорида У двох 4-річних клінічних дослідженнях частота розвитку серцевої недостатності (композитного терміна відзначалися подій, в основному, серцевої недостатності та застійної серцевої недостатності) була вищою у пацієнтів, які отримували комбінацію дутастерида і α1-блокатора, головним чином, тамсулозинагидрохлорида, ніж у пацієнтів, які не отримували комбінованого лікування. У двух4-річних клінічних дослідженнях частота розвитку серцевої недостатності залишалася низькою (≤ 1%) і варіювала між дослідженнями. Але в цілому розбіжностей показників частоти побічних ефектів з боку серцево-судинної системи не відзначалося Не було встановлено причинних зв'язків між лікуванням дутастеридом (одним або у комбінації з α1-блокатором) та серцевою недостатністю. Особливі вказівки Дутастерід абсорбується через шкіру, тому жінки і діти повинні уникати контакту з пошкодженими капсулами. У разі контакту з пошкодженими капсулами необхідно одразу промити відповідну ділянку шкіри водою з милом. Вплив на виявлення простат-специфічного антигену (ПСА) і раку передміхурової залози
У пацієнтів з ДГПЗ необхідно проводити пальцеве ректальне дослідження та інші методи дослідження передміхурової залози до початку лікування препаратом Дуодарт і періодично повторювати ці дослідження в процесі лікування для виключення розвитку раку передміхурової залози.
Визначення концентрацій ПСА в сироватці є важливим компонентом процесу скринінгу,спрямованого на виявлення раку передміхурової залози.
Після 6-місячної терапії дутастерід знижує сироваткові рівні ПСА у пацієнтів з доброякісною гіперплазією передміхурової залози приблизно на 50 %. Пацієнтам, які приймають препарат Дуодарт, повинен бути визначений новий базовий рівень ПСА після 6 місяців терапії. Будь стабільне підвищення рівня ПСА щодо найменшого значення при лікуванні препаратом Дуодарт може свідчити про розвиток раку передміхурової залози (зокрема,раку передміхурової залози з високим ступенем диференціювання за шкалою Глісона) або недотриманні режиму терапії препаратом Дуодарт і повинна піддаватися ретельній оцінці, навіть якщо ці рівні ПСА залишаються в межах нормальних значень у пацієнтів, які не приймають інгібітори 5α-редуктази. Рівень загального ПСА повертається до вихідного значення протягом 6 місяців після відміни дутастерида. Співвідношення вмісту вільного ПСА до загального залишається постійним навіть на тлі терапії дутастеридом. При вираженні даного співвідношення в частках для виявлення раку передміхурової залози у чоловіків, які отримують дутастерід, корекції цієї величини не потрібно.
Гіпотонія Як і при застосуванні будь-яких α1-блокаторів, при застосуванні тамсулозину гідрохлориду може виникати ортостатична гіпотонія, в рідкісних випадках призводить до непритомності. Пацієнти, які починають лікування препаратом Дуодарт, повинні бути попереджені про необхідність сісти або лягти при перших ознаках ортостатичної гіпотонії (запаморочення) до тих пір, поки запаморочення не пройде. Щоб уникнути розвитку симптоматичної гіпотонії слід дотримуватися обережності при спільному призначенні α1-блокаторів і PDE5 інгібіторів,так як ці препарати відносяться до групи вазодилятаторів і можуть призводити до зниження кров'яного тиску. Флоппі-ірис-синдром Інтраопераційний синдром атонічної райдужки (IFIS, вид синдрому маленького зіниці) спостерігався при операціях з приводу катаракти у деяких пацієнтів,які отримували α1-блокатори, включаючи тамсулозину гідрохлорид. Синдрому тоничной райдужки може призвести до збільшення кількості ускладнень при операціях. При перед операційному обстеженні офтальмохірургу слід уточнити, чи приймає пацієнт комбінацію дуластерида з тамсулозинагидрохлоридом для можливості підготовки до операції, і прийняття адекватних заходів при виникненні атонії райдужки інтраопераційно. Скасування тамсулозину гідрохлориду за 1 – 2 тижні до операції з приводу катаракти вважається сприятливою, але користь і період часу відміни препарату до операції з приводу катаракти не встановлені.
Порушення функції печінки В даний час немає даних щодо застосування препарату Дуодарт у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Так як дутастерід піддається інтенсивному метаболізму, а його період напіввиведення становить 3 – 5 тижнів, необхідно дотримуватися обережності при лікуванні препаратом Дуодарт пацієнтів з порушеннями функції печінки. Вагітність і період лактації Препарат Дуодарт протипоказаний для застосування у жінок. Немає даних про виділення дутастерида або тамсулозину з грудныммолоком. Використання дутастерида не вивчалась у жінок, оскільки доклінічні дані припускають, що придушення рівня ДГТ у циркуляції може порушувати формування зовнішніх геніталій у плодів чоловічої статі, якщо мати вчасно вагітності отримувала дутастерід. Особливості впливу лікарського засобу на здатність керувати транспортним засобом або потенційно небезпечними механізмами Не проводилося досліджень, які вивчали вплив на керування автомобілем і роботу з механізмами. Слід інформувати пацієнтів про можливість виникнення симптомів, пов'язаних з ортостатичною гіпотензією, таких як запаморочення. Необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами або потенційно небезпечними механізмами. Передозування Відсутні дані щодо передозування при прийомі комбінації дутастерида з тамсулозину гідрохлоридом. Наведені дані відображають інформацію, наявну про окремих компонентах.
Дутастерід Симптоми: при застосуванні дутастерида в дозі до 40мг/день (у 80 разів вище терапевтичної дози) протягом 7 днів небажаних явищ не спостерігалося. У клінічних дослідженнях при призначенні 5 мг на добу протягом 6 місяців побічних реакцій крім перерахованих для терапевтичної дози (0,5 мг на добу) не відзначалося. Лікування: специфічного антидоту дутастерида немає, тому при підозрі на передозування достатньо проводити симптоматичне та підтримуюче лікування.
Тамсулозину гідрохлорид Симптоми: при передозуванні тамсулозину гідрохлоридом можливий розвиток гострої гіпотензії, Лікування: симптоматична терапія. Артеріальний тиск може відновитися при прийнятті людиною горизонтального положення. При відсутності ефекту можна застосувати засоби, що збільшують об'єм циркулюючої крові і, якщо необхідно, судинозвужувальні засоби. Необхідно контролювати функцію нирок. Малоймовірно, що діаліз буде ефективний, так як тамсулозинагидрохлорид пов'язаний з білками плазми на 94 – 99%. Форма випуску та упаковка За 30, 90 капсул поміщають у флакон із поліетилену високої щільності білого кольору, укупоренный кришкою, що загвинчується з пластмасовою прокладкою, з контролем першого розкриття і пристроєм проти відкриття флакона дітьми. Флакон оснащений мембраною з алюмінієвої фольги. По 1 флакону разом з інструкцією для медичного застосування на державному та російською мовами поміщають у картонну пачку. Умови зберігання При температурі не вище 30 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці! Термін зберігання 2 роки Не використовувати після закінчення терміну придатності.
