Фармакотерапевтична група Протипухлинний засіб, антибіотик. Склад: 1 флакон містить: • активна речовина: доксорубіцину гідрохлориду - 10 мг і 50 мг; • допоміжні речовини: маніт. Фармакологічні властивості Фармакодинаміка: Протипухлинний антибіотик антрациклінового ряду, виділений з культури Streptomyces peucetius var. caesius. Надає антимитотическое та антипроліферативну дію. Механізм дії полягає у взаємодії з ДНК, утворення вільних радикалів і прямому впливі на мембрани клітин з пригніченням синтезу нуклеїнових кислот. Клітини чутливі до препарату в S - і G2-фази. Фармакокінетика: Абсорбція висока, розподіл - відносно рівномірне. Через гематоенцефалічний бар'єр не проникає. Зв'язок з білками плазми становить близько 75%. Метаболізується в печінці з утворенням активного метаболіту доксорубицинола. Ферментативне відновлення доксорубіцину під дією оксидаз, редуктаз і дегідрогеназ призводить до утворення вільних радикалів, що може сприяти прояву кардіотоксичної дії. Після в/в введення швидко зникає з крові, концентруючись у печінці, нирках, міокарді, селезінці, легенях. Період напіввиведення — 20-48 год для доксорубіцину і доксорубицинола. Виведення: з жовчю — 40% у незміненому вигляді протягом 7 днів, з сечею — 5-12% доксорубіцину і його метаболітів протягом 5 днів. Показання Рак молочної залози, рак легені (дрібноклітинний), мезотеліома, рак стравоходу, рак шлунка, первинний гепатоцелюлярний рак, рак підшлункової залози, інсуліноми, карціноід, рак голови та шиї, рак щитовидної залози, злоякісна тимома, рак яєчників, герміногенні пухлини яєчка, трофобластические пухлини, рак передміхурової залози, рак сечового міхура (лікування і профілактика рецидивів після оперативного втручання), рак ендометрія, рак шийки матки, саркома матки, саркома Юінга, рабдоміосаркома, нейробластома, пухлина Вільмса, остеогенна саркома, саркома м'яких тканин, саркома Капоші, гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлобластний лейкоз, хронічний лімфолейкоз, хвороба Ходжкіна та неходжкінські лімфоми, множинна мієлома. Протипоказання: підвищена чутливість до доксорубіцину або інших компонентів препарату, а також до інших антрациклинам і антрацендионам;вагітність і період годування груддю;внутрішньовенне введення протипоказане при вираженій мієлосупресії, вираженої печінкової недостатності, тяжкій серцевій недостатності і аритміях, нещодавно перенесеному інфаркті міокарда, попередню терапію іншими антрациклінами або антрацендионами в граничних сумарних дозах, вітряна віспа, оперізувальний герпес;введення в сечовий міхур протипоказано при інвазивних пухлинах з пенетрацією в стінку сечового міхура, інфекції сечових шляхів, запаленні сечового міхура;з обережністю: виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, гіпербілірубінемія, раніше проводилася променева терапія або хіміотерапія, уратний нефролітіаз (у т. ч. в анамнезі), захворювання серця (кардіотоксичність може відзначатися при більш низьких сумарних дозах), печінкова недостатність, інфільтрація кісткового мозку пухлинними клітинами.Спосіб застосування Доксорубіцин може застосовуватися як у якості монотерапії, так і в комбінації з іншими цитостатиками в різних дозах залежно від схеми терапії. При індивідуальному підборі дози слід керуватися даними спеціальної літератури. Внутрішньовенне введення • В якості монотерапії рекомендована доза на цикл становить 60-75 мг/м2 кожні три тижні. Зазвичай препарат вводиться одноразово протягом циклу, однак циклову дозу можна розділити на декілька введень (наприклад, вводити протягом перших трьох днів підряд, або в перший і восьмий день циклу). Цикли повторюються кожні 3-4 тижні. • Для зменшення токсичної дії доксорубіцину, особливо кардіотоксичності застосовується щотижневий режим введення препарату по 10-20 мг/м2. • У комбінації з іншими протипухлинними препаратами доксорубіцин призначається в циклової дозі 30-60 мг/м2 кожні 3-4 тижні. Порушення функції печінки. У пацієнтів з гіпербілірубінемією доза доксорубіцину повинна бути зменшена у відповідності з концентрацією загального білірубіну: - на 50% при концентрації білірубіну в сироватці крові 12-30 мг/л; - на 75% при концентрації білірубіну в сироватці крові вище 30 мг/л. Інші спеціальні групи пацієнтів. Рекомендується призначення більш низьких доз або збільшення інтервалів між циклами для пацієнтів, які раніше отримували масивну протипухлинну терапію, у дітей, у пацієнтів літнього віку, у пацієнтів з ожирінням (якщо маса тіла складає більше 130% від ідеальної, відмічається зниження системного кліренсу доксорубіцину), а також у пацієнтів з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку Внутрішньовенне введення доксорубіцину слід проводити з обережністю. Для зменшення ризику розвитку тромбозів і екстравазації рекомендується вводити доксорубіцин через трубку системи для внутрішньовенного введення, під час інфузії 0,9% розчину хлориду натрію або 5% розчину декстрози, протягом 3-5 хвилин. Сумарна доза доксорубіцину не повинна перевищувати 550 мг/м2. У хворих, що одержували раніше променеву терапію на ділянку легенів і середостіння або лікувалися іншими кардіотоксичними препаратами, сумарна доза доксорубіцину не повинна бути більше 400 мг/м2. Перед введенням необхідну дозу препарату слід розчинити в 0,9% розчині натрію хлориду чи воді для ін'єкцій до концентрації 2 мг/мл Препарат вводять внутрішньовенно струминно повільно. Введення в сечовий міхур Рекомендована доза для внутрішньоміхурового введення - 30-50 мг на инстилляцию, з інтервалами між введеннями від 1 тижня до 1 місяця, в залежності від цілей терапії — лікування або профілактика. Рекомендована концентрація розчину - 1 мг/1 мл води для ін'єкцій або 0,9% розчину натрію хлориду. Після завершення інстиляції, для забезпечення рівномірного впливу препарату на слизову сечового міхура, пацієнти повинні перевертатися з боку на бік кожні п'ятнадцять хвилин. Як правило, препарат має перебувати в сечовому міхурі протягом 1-2 годин. В кінці інстиляції пацієнт повинен спорожнити сечовий міхур. Щоб не допустити надмірного розведення препарату сечею, пацієнти повинні бути попереджені про те, що їм слід утримуватись від прийому рідини протягом 12 год перед інстиляцією. Системне всмоктування доксорубіцину при інстиляції в сечовий міхур є дуже низьким. При проявах місцевої токсичної дії (хімічний цистит, що може проявлятися дизурією, поліурією, ніктурією, болісним сечовипусканням, гематурією, дискомфортом в ділянці сечового міхура, некрозом стінки сечового міхура) дозу, призначену для інстиляції, слід розчинити у 50-100 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Особливу увагу слід приділити проблемам, пов'язаним з катетеризацією (наприклад, при обструкції сечовивідного каналу, зумовленої масивними внутрипузырными пухлинами). Внутрішньоартеріальне введення Хворим на гепатоцелюлярний рак для забезпечення інтенсивного місцевого впливу при одночасному зменшенні загальної токсичної дії доксорубіцин може бути введений внутрішньоартеріально в головну печінкову артерію в дозі 30-150 мг/м2 з інтервалом від 3 тижнів до 3 місяців. Більш високі дози слід застосовувати тільки в тих випадках, коли одночасно здійснюється екстракорпоральне виведення препарату. Оскільки цей метод потенційно небезпечний і при його використанні може статися поширений некроз тканини, внутрішньоартеріальне введення можуть здійснювати тільки лікарі, які досконало володіють цією методикою. Побічні дії З боку органів кровотворення: дозозалежна, оборотна лейкопенія та нейтропенія. Можливий також розвиток тромбоцитопенії та анемії. Лейкопенія звичайно досягає найбільш низького значення через 10-14 днів після введення препарату, відновлення картини крові звичайно спостерігається на 21 день. З боку серцево-судинної системи: прояв ранньої (гострої) кардіотоксичності доксорубіцину є, в першу чергу, синусова тахікардія і/або аномалії на ЕКГ (неспецифічні зміни хвиль ST-T). Також можуть відзначатися тахіаритмії (включаючи шлуночкову тахікардію), шлуночкова екстрасистолія, а також брадикардія, атріовентрикулярна блокада і блокада пучка Гіса. Виникнення цих явищ не завжди є прогностичним чинником розвитку згодом відстроченої кардіотоксичності, вони рідко бувають клінічно значущими і не вимагають відміни терапії доксорубіцином. Пізніше (відстрочене) ураження міокарда виявляється зниженням фракції викиду лівого шлуночка без клінічних симптомів і/або симптомами застійної серцевої недостатності (ЗСН) (задишка, набряк легенів, периферичні набряки, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцит, ексудативний плеврит, ритм галопу). Також можуть відзначатися підгострі явища (перикардит/ міокардит). Найбільш тяжкою формою спричиненої антрациклінами кардіоміопатії є небезпечна для життя ЗСС, яка являє собою токсичність, що обмежує кумулятивну дозу препарату. Флебіт, тромбофлебіт, тромбоемболічні ускладнення, включаючи емболію легеневої артерії (у ряді випадків з летальним наслідком). З боку травної системи: анорексія, нудота, блювання, стоматит або езофагіт (у важких випадках може розвинутися виразка слизових оболонок шлунково-кишкового тракту), гіперпігментація слизової оболонки ротової порожнини, біль у ділянці живота, кровотечі з шлунково-кишкового тракту, діарея, коліт. Підвищення концентрації загального білірубіну і активності «печінкових» трансаміназ у сироватці крові. З боку сечовидільної системи: фарбування сечі в червоний колір протягом 1-2 днів після введення доксорубіцину. З боку органів чуття: кон'юнктивіт, кератит, сльозотеча. З боку репродуктивної системи: аменорея (по закінченні терапії відбувається відновлення овуляції, однак може наступити передчасна менопауза); олігоспермія, азооспермія (у ряді випадків кількість сперматозоїдів відновлюється до нормального рівня; це може відбутися через кілька років після закінчення терапії). З боку шкіри і шкірних придатків: у більшості випадків розвивається оборотна повна алопеція. Відновлення росту волосся звичайно починається через 2-3 місяці після припинення введення препарату. Також можуть виникати гіперпігментація шкіри і нігтів, фоточутливість, кропив'янка, висип, свербіж. У деяких хворих, яким раніше проводилася променева терапія після введення доксорубіцину (зазвичай через 4-7 днів), відзначалися гіперчутливість подразненої шкіри, поява еритеми з утворенням пухирців, набряк, сильний біль, вологий эпидермит в місцях, що відповідають полям опромінення. Алергічні реакції: шкірний висип, дерматит, кропив'янка, гіперемія шкіри долонь і підошов, бронхоспазм, анафілаксія (рідко). Місцеві реакції: нерідко виявляється еритематозна покресленість по ходу вени, в яку проводилася інфузія, потім може виникнути місцевий флебіт або тромбофлебіт. Також може розвинутися флебосклероз, особливо, якщо доксорубіцин вводиться повторно в невелику вену. У разі потрапляння препарату В оточуючі тканини можуть виникати місцева болючість, важке запалення підшкірної клітковини і некроз тканин. При внутриартериальном введенні: на додаток до системної токсичності можуть спостерігатися виразки шлунка і дванадцятипалої кишки (імовірно, за рахунок рефлюкса препаратів в шлункову артерію); звуження жовчних проток унаслідок спричиненого препаратом склерозуючого холангіту. При внутрипузырном введення: цистит, фарбування сечі в червоний колір. Інші: нездужання, астенія, гарячка, озноб, припливи жару до обличчя, гіперурикемія або нефропатія, пов'язана з підвищеним утворенням сечової кислоти, розвиток гострого лімфоцитарного або миелоцитарного лейкозу. Передозування: Гостре передозування доксорубіцину може призвести до тяжкої мієлосупресії (переважно до лейкопенії і тромбоцитопенії), до токсичних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, викликати гострі ураження серця. Антидот до доксорубіцину не відомий. У випадку передозування рекомендується симптоматична терапія. Взаємодія з іншими лікарськими засобами Доксорубіцин може посилювати токсичність інших протипухлинних засобів, особливо миелотоксичность і токсична дія на шлунково-кишковий тракт. При одночасному застосуванні доксорубіцину та інших цитотоксичних препаратів, які володіють потенційною кардиотоксичностью (наприклад, 5-фторурацил та/або циклофосфамід) потрібне проведення ретельного контролю функції серця протягом усього курсу терапії. На тлі доксорубіцину можливе посилення явищ геморагічного циститу, спричиненого циклофосфамідом і посилення гепатотоксичності 6-меркаптопурину. Стрептозотоцин збільшує період напіввиведення доксорубіцину. Доксорубіцин посилює викликане опроміненням токсична дія на міокард, слизові оболонки, шкіру та печінку. Урикозуричних противоподагрические препарати збільшують ризик розвитку нефропатії. Гепатотоксичність препарати, погіршуючи функцію печінки, можуть призводити до підвищення токсичності доксорубіцину. Доксорубіцин не можна змішувати з іншими препаратами. Не слід допускати контакту з лужними розчинами, оскільки це може призвести до гідролізу доксорубіцину. Фармацевтично несумісний з гепарином, дексаметазоном, гідрокортизоном, натрію сукцинатом, амінофіліном, цефалотином, 5-фторурацилом та ін протипухлинними препаратами. При одночасному прийомі з живими вірусними вакцинами можлива інтенсифікація процесу реплікації вакцинного вірусу, посилення його побічних/несприятливих ефектів і/або зниження вироблення антитіл в організмі хворого у відповідь на введення вакцини. Особливі вказівки Лікування доксорубіцином має проводитися під наглядом лікарів, які мають досвід застосування протипухлинних препаратів. Для зниження ризику токсичного ураження серця рекомендується до початку і під час терапії доксорубіцином проводити регулярний контроль функції, включаючи оцінку фракції викиду лівого шлуночка за даними ехокардіографії або багатоканальна радіоізотопна ангіографія, а також ЕКГ-контроль. Ранній клінічний діагноз серцевої недостатності, обумовленої застосуванням препарату, дуже важливий для його успішного лікування. При виявленні ознак хронічної кардіотоксичності лікування доксорубіцином негайно припиняють. Гостра кардіотоксичність у більшості випадків має транзиторний (оборотний) характер, і зазвичай її не розглядають як показання до відміни терапії доксорубіцином. Пізня (відстрочена) кардіотоксичність (кардіоміопатія) залежить від сумарної дози. Ймовірність розвитку порушень функції міокарда становить приблизно 1-2% при сумарній дозі, яка дорівнює 300 мг/м2; ймовірність цього повільно зростає при загальній сумарній дозі до 450-550 мг/м2. Потім ризик розвитку застійної серцевої недостатності різко зростає, тому рекомендується не перевищувати загальну сумарну дозу 550 мг/м2. Якщо у пацієнта є який-небудь додатковий ризик виникнення кардіотоксичності (наприклад, вказівки в анамнезі на захворювання серця, попередня терапія антрациклінами або антрацендионами, попередня променева терапія області середостіння, одночасне застосування інших потенційно кардиотоксичных препаратів, таких як циклофосфамід і 5-фторурацил), то токсична дія може проявлятися і при більш низьких кумулятивних дозах, і контроль функції серця повинен бути особливо суворим. Спричинена доксорубіцином кардіотоксичність розвивається переважно в ході курсу терапії або протягом двох місяців після його закінчення, однак, можуть виникати відстрочені побічні ефекти (через кілька місяців або навіть років після закінчення терапії). В процесі лікування доксорубіцином необхідно проводити оцінку гематологічних показників до і під час кожного циклу терапії, включаючи визначення кількості лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну, формених елементів крові і печінкових функціональних тестів. При появі перших ознак екстравазації доксорубициина (печіння або болючість у місці ін'єкції) інфузію слід негайно припинити, а потім відновити інфузію в іншу вену до введення повної дози. Місцево провести заходи по усуненню наслідків екстравазації. Доцільно використовувати пакети з льодом. По можливості слід уникати введення у вени над суглобами або у вени кінцівок з порушеним венозним або лімфатичним дренуванням. При застосуванні доксорубіцину внаслідок швидкого лізису пухлинних клітин може спостерігатися гіперурикемія, в зв'язку з чим пацієнтам під час терапії рекомендується визначати концентрацію сечової кислоти, калію, кальцію і креатиніну. Такі заходи як підвищена гідратація, олужнення сечі і профілактичне призначення алопуринолу для запобігання гіперурикемії дозволяють звести до мінімуму ризик ускладнень, пов'язаних із синдромом лізису пухлини. При лікуванні гіперурикемії і подагри може знадобитися коригування доз протиподагричних засобів внаслідок підвищення концентрації сечової кислоти на фоні лікування препаратом. Хворих з розвиненої нейтропенією/лейкопенією слід ретельно спостерігати для виявлення ознак виникнення інфекції. Відмова від імунізації, якщо вона не схвалена лікарем, в інтервалі від 3 міс. до 1 року після прийому препарату; ін. членів сім'ї хворого, які проживають з ним, слід відмовитися від імунізації пероральної вакциною проти поліомієліту; уникати контактів з людьми, які отримували вакцину проти поліомієліту, або носити захисну маску, яка закриває ніс і рот. Чоловікам і жінкам дітородного віку під час лікування доксорубіцином і як мінімум протягом 3 місяців після слід застосовувати надійні методи контрацепції. При роботі з доксорубіцином необхідно дотримуватися правил поводження з цитотоксичними речовинами. Забруднену препаратом поверхню рекомендується обробити розведеним розчином гіпохлориту натрію (що містить 1% хлору). При потраплянні препарату на шкіру негайно провести рясне промивання шкіри водою з милом або розчином натрію гідрокарбонату; при попаданні в очі - відтягнути повіки і проводити промивання ока (очей) великою кількістю води протягом не менше 15 хвилин.
