Інгібітор АПФ, зменшує утворення ангіотензину II з ангіотензину I. Зниження вмісту ангіотензину II веде до прямого зменшення виділення альдостерону. Зменшує деградацію брадикініну, збільшує синтез простагландинів. Знижує ОПСС, АТ, переднавантаження, тиск в легеневих капілярах, викликає збільшення хвилинного об'єму крові і підвищення толерантності міокарда до навантажень у хворих з хронічною серцевою недостатністю. Розширює артерії більшою мірою, ніж вени. Деякі ефекти пояснюються дією на тканинні ренін-ангиотензиновые системи. При тривалому застосуванні зменшується гіпертрофія міокарда і стінок артерій резистивного типу. Покращує кровопостачання ішемізованого міокарда. Інгібітори АПФ подовжують тривалість життя у хворих хронічною серцевою недостатністю, уповільнюють прогресування дисфункції лівого шлуночка у хворих, які перенесли інфаркт міокарда без клінічних проявів серцевої недостатності. Початок дії препарату - через 1 год, досягає максимуму через 6-7 год і зберігається протягом 24 год. Тривалість ефекту залежить також від величини прийнятої дози. При артеріальній гіпертензії ефект відзначається в перші дні після початку лікування, стабільна дія розвивається через 1-2 місяці. При різкій відміні препарату не спостерігали вираженого підвищення артеріального тиску. Диротон® зменшує альбумінурію. У хворих з гіперглікемією сприяє нормалізації функції пошкодженого гломерулярного ендотелію. Не впливає на концентрацію глюкози в крові у хворих цукровим діабетом і не призводить до почастішання випадків гіпоглікемії.
Фармакокінетика
Всмоктування Після прийому лізиноприлу всередину Cmax досягається через 7 ч. Середня ступінь абсорбції лізиноприлу становить близько 25%, при значній міжіндивідуальної варіабельності (6-60%). Прийом їжі не впливає на абсорбцію лізиноприлу. Розподіл Лізиноприл слабко зв'язується з білками плазми крові. Проникність через ГЕБ і плацентарний бар'єр-низька. Метаболізм Лізиноприл не піддається метаболізму. Виведення Виводиться винятково через нирки у незміненому вигляді. Після багаторазового прийому ефективний T1/2 становить 12 год. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю абсорбція і кліренс лізиноприлу знижені. Порушення функції нирок призводить до збільшення AUC і T1/2 лізиноприлу, але ці зміни стають клінічно значущими тільки тоді, коли швидкість клубочкової фільтрації менше 30 мл/хв. У пацієнтів літнього віку концентрація препарату в плазмі крові та AUC у 2 рази більше, ніж у молодих пацієнтів. Лізиноприл виводиться з організму шляхом гемодіалізу.
Показання до застосування препарату ДИРОТОН®
— есенціальна й реноваскулярна гіпертензія (у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами); — хронічна серцева недостатність (у складі комбінованої терапії); — гострий інфаркт міокарда (перші 24 години зі стабільними показниками гемодинаміки для підтримання цих показників і профілактики дисфункції лівого шлуночка і серцевої недостатності); — діабетична нефропатія (для зниження альбумінурії у пацієнтів з інсулінзалежним цукровим діабетом при нормальному тиску і у пацієнтів з інсулінонезалежний цукровий діабет з артеріальною гіпертензією). Режим дозування
Препарат приймають внутрішньо 1 раз/, при всіх показаннях, незалежно від прийому їжі, бажано в один і той же час доби. При есенціальній гіпертензії хворим, не отримують інші антигіпертензивні засоби, призначають по 10 мг 1 раз/ Звичайна добова підтримуюча доза - 20 мг. Максимальна добова доза - 40 мг. Повний ефект розвивається зазвичай через 2-4 тижні від початку лікування, що слід врахувати при збільшенні дози. При недостатньому клінічному ефекті можливе комбінування препарату з іншими гіпотензивними засобами. Якщо пацієнт отримував попереднє лікування діуретиками, то їх прийом слід припинити за 2-3 дні до початку застосування Диротона. Якщо неможливо відмінити діуретики, початкова доза Диротона не повинна перевищувати 5 мг/ У цьому випадку після прийому першої дози рекомендується лікарський контроль протягом декількох годин (максимум дії досягається приблизно через 6 год), оскільки може виникнути виражене зниження АТ. При реноваскулярной гіпертензії або інших станах з підвищеною активністю РААС також доцільно призначати більш низьку початкову дозу - 2.5-5 мг/ під посиленим лікарським контролем (контроль АТ, функції нирок, концентрації калію в сироватці крові). Підтримуючу дозу слід визначити залежно від динаміки артеріального тиску. При нирковій недостатності з огляду на те, що лізиноприл виділяється нирками, початкова доза повинна бути визначена залежно від кліренсу КК, потім відповідно до реакції слід встановити підтримуючу дозу в умовах частого контролю функції нирок, концентрації калію і натрію в сироватці крові. Кліренс креатиніну (мл/хв) Початкова доза 30-70 5-10 мг 10-30 2.5-5 мг менше 10 (включаючи хворих, які перебувають на гемодіалізі) 2.5 мг При хронічній серцевій недостатності початкова доза - 2.5 мг 1 раз/, яку можна поступово збільшити через 3-5 днів до звичайної, підтримуючої добової дози 5-20 мг. Доза не повинна перевищувати максимальну добову дозу 20 мг. При одночасному застосуванні з діуретиками попередньо, по можливості дозу діуретика слід знизити. Перш, ніж приступити до лікування препаратом Диротон® і пізніше, у ході лікування слід регулярно контролювати артеріальний тиск, функцію нирок, вміст калію і натрію в крові, щоб уникнути розвитку гіпотензії й пов'язаного з нею порушення функції нирок. При гострому інфаркті міокарда (у складі комбінованої терапії) в першу добу призначають 5 мг, на другу добу - повторно 5 мг, на третю добу - 10 мг, підтримуюча доза - 10 мг 1 раз/ У хворих з гострим інфарктом міокарда препарат слід застосовувати протягом не менше 6 тижнів. При низькому систолічному АТ (менше 120 мм рт. ст.) лікування починають з низької дози (2.5 мг/). У випадку розвитку артеріальної гіпотензії, коли систолічний АТ менше 100 мм рт. ст., підтримуючу дозу знижують до 5 мг, у разі необхідності тимчасово можна призначати по 2.5 мг/ У разі тривалого вираженого зниження АТ (систолічний АТ нижче 90 мм рт. ст. більше 1 год) необхідно припинити лікування препаратом. При діабетичній нефропатії у пацієнтів з інсулінзалежним цукровим діабетом Диротон® застосовується у дозі 10 мг 1 раз/ При необхідності дозу можна підвищити до 20 мг 1 раз/ з метою досягнення значень діастолічного АТ нижче 75 мм рт. ст. у положенні сидячи. Пацієнтам з інсуліннезалежний цукровий діабет препарат призначають у тій же дозі, з метою досягнення значень діастолічного АТ нижче 90 мм рт.ст. у положенні сидячи. Побічна дія
Найбільш часто зустрічаються побічні ефекти: запаморочення, головний біль (5-6%), слабкість, діарея, сухий кашель (3%), нудота, блювання, ортостатична гіпотензія, шкірний висип, біль у грудях (1-3%). Частота інших побічних реакцій - менше 1%. З боку серцево-судинної системи: виражене зниження артеріального тиску, біль у грудях; рідко - ортостатична гіпотензія, тахікардія, брадикардія, поява симптомів серцевої недостатності, порушення AV-провідності, інфаркт міокарда. З боку травної системи: нудота, блювання, біль у животі, сухість у роті, діарея, диспепсія, анорексія, порушення смаку, панкреатит, гепатит (гепатоцелюлярний і холестатичний), жовтяниця (гепатоцелюлярна або холестатична), гіпербілірубінемія, підвищення активності печінкових трансаміназ. З боку шкірних покривів: кропив'янка, підвищене потовиділення, фотосенсибілізація, шкірний свербіж, випадання волосся. З боку нервової системи: лабільність настрою, порушення концентрації уваги, парестезії, підвищена стомлюваність, сонливість, судомні посмикування м'язів кінцівок і губ; рідко - астенічний синдром, сплутаність свідомості. З боку дихальної системи: диспное, сухий кашель, бронхоспазм, апное. З боку системи кровотворення: лейкопенія, тромбоцитопенія, нейтропенія, агранулоцитоз, анемія (зниження концентрації гемоглобіну, гематокриту, еритроцитопенія), при тривалому лікуванні можливе невелике зниження гемоглобіну і гематокриту, в окремих випадках - агранулоцитоз. Алергічні реакції: ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, надгортанника і/або гортані, интестинальный ангіоневротичний набряк, васкуліт, позитивні реакції на антинуклеарні антитіла, підвищення ШОЕ, еозинофілія; в дуже рідкісних випадках - інтерстиціальний ангіоневротичний набряк (набряк інтерстиціальної тканини легень без виходу транссудату в просвіт альвеол). З боку сечостатевої системи: уремія, олігурія, анурія, порушення функції нирок, гостра ниркова недостатність, зниження потенції. Лабораторні показники: гіперкаліємія і/чи гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпохлоремія, гіперкальціємія, гіперурикемія, підвищення концентрації сечовини та креатиніну в плазмі крові, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, зниження толерантності до глюкози. Інші: артралгія, артрит, міалгія, пропасниця, загострення подагри.
Протипоказання до застосування препарату ДИРОТОН®
— ідіопатичний ангіоневротичний набряк в анамнезі (у т. ч. при застосуванні інгібіторів АПФ); — спадковий набряк Квінке; — вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені); — підвищена чутливість до лизиноприлу або інших інгібіторів АПФ. З обережністю слід призначати препарат при двосторонньому стенозі ниркових артерій або стенозі артерії єдиної нирки, стан після трансплантації нирки, ниркову недостатність (КК менше 30 мл/хв), стенозі гирла аорти, гіпертрофічній обструктивній кардіоміопатії, первинному гіперальдостеронізмі, артеріальної гіпотензії, цереброваскулярних захворюваннях (у т. ч. недостатності мозкового кровообігу), ІХС, тяжких формах цукрового діабету, тяжкої хронічної серцевої недостатності, системних захворюваннях сполучної тканини (у т. ч. склеродермії, системному червоному вовчаку), пригнічення кістковомозкового кровотворення, гиповолемических станах (у т. ч. внаслідок діареї, блювоти); гіпонатріємії (у пацієнтів, які перебувають на малосолевой або безсольовій дієті, підвищений ризик розвитку артеріальної гіпотензії), пацієнтам літнього віку, при гемодіалізі з використанням високопроточних діалізних мембран (AN69®).
Застосування препарату ДИРОТОН® при вагітності та годуванні груддю
Застосування Диротона при вагітності протипоказане. Лізиноприл проникає через плацентарний бар'єр. При встановленні вагітності прийом препарату потрібно припинити якомога раніше. Прийом інгібіторів АПФ у II і III триместрах вагітності має несприятливий вплив на плід (можливі виражене зниження АТ, ниркова недостатність, гіперкаліємія, гіпоплазія черепа, внутрішньоутробна смерть). Даних про негативні впливи препарату на плід у випадку застосування в I триместрі немає. За новонародженими і грудними дітьми, які зазнали внутрішньоутробного впливу інгібіторів АПФ, рекомендується встановити ретельне спостереження для своєчасного виявлення вираженого зниження артеріального тиску, олігурії, гіперкаліємії. Даних про проникнення лізиноприлу в грудне молоко немає. При необхідності призначення препарату в період лактації грудне вигодовування слід припинити.
Застосування при порушеннях функції нирок
При нирковій недостатності з огляду на те, що лізиноприл виділяється через нирки, початкова доза повинна бути визначена залежно від кліренсу креатиніну, а потім відповідно до реакції слід встановити підтримуючу дозу в умовах частого контролю функції нирок, концентрації калію і натрію в сироватці крові. Кліренс креатиніну (мл/хв) Початкова доза 30-70 5-10 мг 10-30 2.5-5 мг менше 10 (включаючи хворих, які перебувають на гемодіалізі) 2.5 мг З обережністю слід призначати препарат при виражених порушеннях функції нирок, двосторонньому стенозі ниркових артерій або стенозі артерії єдиної нирки з прогресуючою азотемією, стан після трансплантації нирки, ниркову недостатність, азотемії. Особливі вказівки
Найчастіше виражене зниження артеріального тиску виникає при зниженні об'єму рідини, викликаному терапією діуретиками, зменшенням вмісту солі в їжі, діалізом, діареєю або блюванням. При хронічній серцевій недостатності з одночасною нирковою недостатністю або без неї можливе виражене зниження артеріального тиску. Найчастіше виражене зниження АТ виявляється у хворих з тяжкою стадією хронічної серцевої недостатності, як наслідок застосування діуретиків у високих дозах, гіпонатріємії або порушеній функції нирок. У таких хворих лікування Диротоном треба починати під суворим контролем лікаря (з обережністю проводити підбір дози препарату і діуретиків). Подібних правил слід дотримуватися при призначенні Диротона хворим ІХС, цереброваскулярною недостатністю, у яких різке зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту. Транзиторна гіпотензивна реакція не є протипоказанням для прийому наступної дози препарату. До початку лікування Диротоном, по можливості, слід нормалізувати концентрацію натрію і/або відновити втрачений об'єм рідини, ретельно контролювати дію початкової дози Диротона на АТ пацієнта. Лікування симптоматичної артеріальної гіпотензії складається з забезпечення постільного режиму і, в разі необхідності, в/в введення рідини (інфузія фізіологічного розчину). Минуща артеріальна гіпотензія не є протипоказанням для лікування препаратом Диротон®, однак, може знадобитися тимчасова відміна його, або зниження дози. Лікування препаратом Диротон® протипоказане у випадку кардіогенного шоку й при гострому інфаркті міокарда, якщо призначення вазодилататора може істотно погіршити показники гемодинаміки, наприклад, коли систолічний артеріальний тиск не перевищує 100 мм рт. ст. У хворих із гострим інфарктом міокарда зниження функції нирок (концентрація креатиніну в плазмі крові більше 177 мкмоль/л та/або протеїнурією понад 500 мг/24 год) є протипоказанням для застосування препарату Диротон®. У випадку розвитку ниркової недостатності в ході лікування лізиноприлом (концентрація креатиніну в плазмі крові більше 265 мкмоль/л або вдвічі перевищує вихідний рівень) лікар повинен вирішити питання про необхідність припинення лікування. При двосторонньому стенозі ниркових артерій, стенозі ниркової артерії єдиної нирки, а також при гіпонатріємії й/або зниженні ОЦК або недостатності кровообігу артеріальна гіпотензія, спричинена прийомом препарату Диротон®, може призвести до зниження функції нирок із наступним розвитком оборотної (після відміни препарату) гострої ниркової недостатності. Невелике тимчасове підвищення концентрації сечовини в крові й креатиніну може спостерігатися у випадках порушеної функції нирок, особливо на тлі одночасно проводиться лікування діуретиками. У випадках значного зниження функції нирок (КК менше 30 мл/хв) потрібна обережність і контроль ниркової функції. Ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, надгортанника і/або гортані відзначався рідко у хворих, які лікувалися інгібіторами АПФ, включаючи препарат Диротон®, який може виникнути в будь-який період лікування. У такому разі лікування препаратом Диротон® необхідно якомога швидше припинити і встановити спостереження за хворим до повної регресії симптомів. У випадках, коли виник набряк тільки обличчя та губ, стан найчастіше проходить без лікування, однак, можливе призначення антигістамінних засобів. Ангіоневротичний набряк з набряком гортані може бути фатальним. Коли охоплені мову, надгортанник або гортань може статися обструкція дихальних шляхів, тому треба негайно проводити відповідну терапію (0.3-0.5 мл розчину епінефрину (адреналіну) 1:1000 п/к, введення ГКС, антигістамінних препаратів) і/або заходи для забезпечення прохідності дихальних шляхів. У хворих, у яких в анамнезі вже був ангіоневротичний набряк, не пов'язаний з попереднім лікуванням інгібіторами АПФ, може бути підвищений ризик його розвитку під час лікування інгібітором АПФ. Анафілактична реакція відзначена і у хворих, які перебувають на гемодіалізі з використанням високопроточних діалізних мембран (AN69®), які одночасно приймають Диротон®. У таких випадках треба розглянути можливість застосування іншого типу мембрани для діалізу або іншого антигіпертензивного засобу. В окремих випадках десенсибілізації проти алергенів членистоногих лікування інгібіторами АПФ супроводжувалось реакціями підвищеної чутливості. Подібного можна уникнути, якщо попередньо тимчасово перервати прийом інгібіторів АПФ. У хворих при великому хірургічному втручанні або під час проведення загальної анестезії інгібітори АПФ (зокрема, лізиноприл) можуть блокувати утворення ангіотензину II. Зниження АТ, асоційоване з цим механізмом дії, коригується збільшенням ОЦК. Перед хірургічним втручанням (включаючи стоматологію) необхідно попередити лікаря-анестезіолога про застосування препарату Диротон®. Застосування рекомендованих доз препарату хворими літнього віку може супроводжуватися підвищенням концентрації лізиноприлу в крові, тому підбір дози вимагає особливої уваги і здійснюється залежно від функції нирок і артеріального тиску хворого. Разом з тим, у літніх і молодих пацієнтів антигіпертензивний ефект препарату Диротон® виражений однаковою мірою. При застосуванні інгібіторів АПФ відзначалося кашель (сухий, тривалий, який зникає після припинення лікування інгібіторами АПФ). При диференціальному діагнозі кашлю, треба враховувати і кашель, спричинений застосуванням інгібіторів АПФ. У деяких випадках відзначалася гіперкаліємія. Фактори ризику розвитку гіперкаліємії включають ниркову недостатність, цукровий діабет, прийом препаратів калію або препаратів, що викликають збільшення вмісту калію в крові (наприклад, гепарин), особливо у хворих з порушеною функцією нирок. У період лікування препаратом необхідний регулярний контроль у плазмі крові іонів калію, глюкози, сечовини, ліпідів. У період лікування не рекомендується вживати алкогольні напої, оскільки алкоголь посилює гіпотензивну дію препарату. Слід дотримуватися обережності при виконанні фізичних вправ, при жаркій погоді (ризик розвитку дегідратації і надмірного зниження АТ через зниження ОЦК). Оскільки не можна виключати потенційний ризик виникнення агранулоцитозу, потрібен періодичний контроль картини крові. Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами При появі побічних реакцій з боку ЦНС не рекомендується керування транспортними засобами, а також виконання роботи, пов'язаної з підвищеним ризиком.
Передозування
Симптоми: виражене зниження артеріального тиску, сухість у роті, сонливість, затримка сечовипускання, запор, неспокій, підвищена дратівливість. Лікування: промивання шлунка, прийом активованого вугілля, надання хворому горизонтального положення з піднятими ногами, заповнення ОЦК (в/в введення плазмозамінних розчинів), симптоматична терапія, контроль функцій серцево-судинної і дихальної систем, ОЦК, сечовини, креатиніну та електролітів у сироватці крові, а також діурезу. Лізиноприл може бути видалений з організму за допомогою гемодіалізу.
Лікарська взаємодія
При одночасному застосуванні з калійзберігаючими діуретиками (спіронолактон, триамтерен, амілорид), препаратами калію, замінниками солі, що містять калій, підвищується ризик розвитку гіперкаліємії, особливо у хворих з порушеною функцією нирок. Тому спільне призначення можливе лише на основі індивідуального рішення лікаря при регулярному контролі вмісту калію в сироватці крові і функції нирок. При одночасному застосуванні з бета-адреноблокаторами, блокаторами повільних кальцієвих каналів, діуретиками та іншими гіпотензивними засобами спостерігається посилення гіпотензивної дії препарату. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та препаратів золота (натрію ауротиомалат) в/в, описаний симптомокомплекс, що включає гіперемію обличчя, нудоту, блювання та артеріальну гіпотензію. При одночасному застосуванні з вазодилататорами, барбітуратами, фенотіазинами, трициклічними антидепресантами, етанолом посилюється гіпотензивна дія препарату. При одночасному застосуванні з НПЗЗ (у т. ч. селективні інгібітори ЦОГ-2), естрогенами, а також адреноміметиками знижується антигіпертензивну дію лізиноприлу. При одночасному застосуванні з препаратами літію сповільнюється виведення літію з організму (посилення кардіотоксичної і нейротоксичної дії літію). При одночасному застосуванні з антацидами і холестираміном знижується всмоктування в ШКТ. Препарат посилює нейротоксичність саліцилатів, послаблює дію гіпоглікемічних засобів для прийому всередину, норадреналіну, адреналіну і протиподагричних препаратів, посилює ефекти (включаючи побічні) серцевих глікозидів, дію периферичних міорелаксантів, зменшує виведення хінідину. Зменшує ефект пероральних контрацептивів. При одночасному прийомі метилдопи підвищується ризик розвитку гемолізу.
Умови відпустки з аптек
Препарат відпускається за рецептом.
Умови і терміни зберігання
Список Б. Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці при температурі від 15° до 30°С. Термін придатності - 3 роки.
