Фармакологічна дія Цітозар - протипухлинний препарат з групи антиметаболітів - антагоністів піримідину. Порушує синтез ДНК, інгібуючи ДНК-полімеразу. Крім того, мабуть, обмежено включається в РНК і ДНК.
Показання — гострий мієлобластний лейкоз у дітей та дорослих (для індукції ремісії та підтримуючого лікування, в т. ч. у складі комбінованої терапії); – гострий лімфобластний лейкоз у дітей та дорослих (для індукції ремісії та підтримуючого лікування, в т. ч. у складі комбінованої терапії); – хронічний мієлолейкоз (владний криз); – эритролейкоз; – неходжкінські лімфоми у дітей та дорослих (у складі комбінованої терапії); – гострий лейкоз у дітей та дорослих (интратекальное введення).
Протипоказання Підвищена чутливість до препарату Цітозар.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми У зв'язку з потенційною можливістю розвитку аномалій внаслідок цитостатичної терапії, особливо у I триместрі, вагітних жінок попереджають про потенційну небезпеку для плоду і сумнівною доцільність збереження вагітності. Існує виразний, хоча і менший ризик проведення терапії Цітозаром в II і III триместрах вагітності. При необхідності застосування препарату в період лактації слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування. Жінкам дітородного віку слід уникати зачаття в період проведення терапії препаратом. В експериментальних дослідженнях встановлено тератогенну дію препарату.
Спосіб застосування та дози Доза препарату вимагає постійної модифікації з метою досягнення максимального клінічного ефекту (визначається станом периферичної крові і кісткового мозку) при мінімально можливих токсичних реакціях. Режим дозування визначається також застосовуваної базисною програмою цитостатичної хіміотерапії, т. к. Цітозар застосовують у вигляді монотерапії звичайними дозами або у складі програм высокодозной хіміотерапії або у складі комбінованої хіміотерапії. При гострому мієлобластному лейкозі дорослим для індукції ремісії при хіміотерапії звичайними дозами Цітозар призначають по 200 мг/м2/добу безперервною інфузією протягом 5 днів (120 год), сумарна доза - 1000 мг/м2. Такий курс повторюють кожні 2 тижні залежно від гематологічного ефекту. При використанні Цітозара в програмах высокодозной терапії призначають дози до 3 г/м2 75-хвилинними інфузіями кожні 12 год протягом 1-6 днів. При застосуванні у складі комбінованої высокодозной хіміотерапії дозу, тривалість і кратність інфузії коригують залежно від обраної програми. Наприклад, при одночасному застосуванні з L-аспаргиназой, Цітозар вводять по 3 г/м2 3-годинними інфузіями через кожні 12 год протягом 36 год від моменту першого введення, а аспаргиназу призначають на 42 годині в дозі 6000 МО/м2 (1-2-й дні). Програму повторюють у 8-9-й дні від початку лікування. При використанні програм комбінованої хіміотерапії застосовують різні поєднання лікарських засобів, залежно від клінічної ситуації. Спільно з Цітозаром можуть бути використані доксорубіцин, тіогуанін, даунорубицин, вінкристин, преднізолон та інші препарати. Дози, тривалість, кратність призначення залежать від обраної програми. Середня доза Цітозара в цьому випадку становить 100 мг/м2/добу в режимі безперервної в/в інфузії протягом 7 днів. Після 2-4-тижневої перерви при персистуванні лейкозного процесу може знадобитися повторний або модифікований курс комбінованої хіміотерапії. Програми підтримуючої терапії являють собою модифікації індукційних програм і, в цілому, містять ті ж схеми медикаментозного лікування. У більшості програм в період підтримуючої терапії збільшують інтервал між курсами лікування. Індукція ремісії та підтримуюча терапія у дітей. При застосуванні однакових програм кращий відповідь досягається при терапії гострого мієлобластного лейкозу у дітей, ніж у дорослих. Дозу визначають з розрахунку на величину маси тіла або площі поверхні так само, як і у дорослих. При гострому лімфобластному лейкозі призначають такі ж середні дози з розрахунку на кг маси або на м2 поверхні тіла пацієнта. Интратекальное застосування при нейролейкемії. Дорослим Цітозар вводять інтратекально за 5-75 мг/м2 з кратністю застосування від 1 рази/добу протягом 4 днів до 1 разу на 4 дні, в залежності від типу і вираженості неврологічної симптоматики та ефективності попередньої терапії. Найбільш часто застосовують таку методику: 30 мг/м2 кожні 4 дні до нормалізації складу спинномозкової рідини, а потім ще одне додаткове введення. Дітям вводять інтратекально Цітозар з одночасним призначенням солу-кортефа і метотрексату як з профілактичною метою при вперше виявленому гострому лімфобластному лейкозі, так і для лікування нейролейкемії. Рекомендовані дози становлять 30 мг/м2 Цітозара, 15 мг/м2 солу-кортефа, 12 мг/м2 метотрексату.
Побічні дії Очікувані реакції з боку системи кровотворення: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, мегалобластоз, зниження кількості ретикулоцитів, клітинні зміни в морфології мазків кісткового мозку і периферичної крові. З боку ШКТ: анорексія, порушення функції печінки різного ступеня вираженості, нудота, блювання, діарея, запалення або виразка слизової оболонки порожнини рота або анальної області; рідко - болі у животі, гіпербілірубінемія, жовтяниця, виразки стравоходу, езофагіт, абсцес печінки, некрози тонкої кишки; некротичний коліт; в окремих випадках - перитоніт, гострий панкреатит. З боку ЦНС: запаморочення, головний біль, неврит, нейротоксичність; при застосуванні високих доз - дисфункція головного мозку і мозочка, зміни особистості, кома, периферична невропатія; у поодиноких випадках - відстрочений висхідний прогресивний параліч. З боку органів дихання: пневмонія; рідко - набряк легенів, дифузний інтерстиціальний пневмоніт; в окремих випадках - гострий респіраторний дистрес-синдром. Алергічні реакції: висип, пропасниця; рідко - кон'юнктивіт, анафілактичні реакції, алергічний набряк, свербіж, кропив'янка, десквамація шкіри. З боку сечовидільної системи: затримка сечі, підвищення рівня сечової кислоти в плазмі крові, порушення функції нирок. Місцеві реакції: біль і запалення в місці п/к ін'єкції, тромбофлебіт. Інші: пігментація шкіри, алопеція, біль у грудній клітці, почуття браку повітря, геморагічний кон'юнктивіт. Описано розвиток синдрому Цітозара, що характеризується лихоманкою, міалгією, болем у кістках, іноді болями в грудній клітці, макуло-папульозний висипом, кон'юнктивітом і нездужанням. Після інтратекального введення Цитозару описано також розвиток параплегії, лейкоэнцефалопатии, сліпоти.
Особливі вказівки Цітозар застосовують тільки лікарі, які мають досвід проведення протипухлинної терапії. У період здійснення індукції ремісії хворі повинні знаходитися тільки в умовах спеціалізованого стаціонару з відповідним лабораторним і реанімаційним забезпеченням, а також з можливістю проведення адекватної замісної терапії. Препарат призначають, тільки попередньо оцінивши співвідношення потенційної користі від застосування препарату для хворого і ризику розвитку токсичних ефектів. Так як препарат має виражену миелодепрессивным дією, то отримують його хворі повинні знаходитися під ретельним медичним наглядом, а в період здійснення індукції ремісії у них необхідні щоденні дослідження кількості лейкоцитів і тромбоцитів. Після зникнення бластних клітин із периферичної крові проводять часті дослідження кісткового мозку. При проведенні контролю за ефективністю та безпекою застосування препарату слід мати на увазі, що зниження кількості лейкоцитів після п'ятиденної терапії в дозі 50-600 мг/м2носит двофазний характер. Незалежно від початкового рівня лейкоцитів, дози або схеми застосування, у перші 24 год відзначається первинне зниження, а необхідна депресія кровотворення досягається до 7-9 дня. Потім слід короткочасний підйом з максимумом близько 12 дня, при другому і більш глибокому зниженні необхідна депресія кровотворення зазначається у 15-24 дні, потім у наступні 10 днів кількість лейкоцитів швидко зростає вище початкового рівня. Зниження кількості тромбоцитів стає помітним до 5 дня, а мінімум настає між 12-15 днями, в наступні 10 днів їх кількість швидко зростає до рівня вище вихідного. У разі, коли кількість тромбоцитів знижена до 50 000/мкл або гранулоцитів до 1000/мкл, ставлять питання про припинення або видозмінення терапії. Кількість формених елементів у периферичній крові може продовжувати знижуватися і після відміни препарату і досягати мінімальних значень через 12-24 дні. Терапію відновлюють у випадках появи виразних ознак відновлення кісткового мозку і наявності показань, не чекаючи нормалізації периферичної крові, інакше процес може вийти з-під контролю. Цітозар з обережністю застосовують у хворих з попередньою лікарською миелодепрессией. У хворих з порушеннями функції печінки і/або нирок препарат слід застосовувати з обережністю у знижених дозах. У всіх пацієнтів, які отримують Цітозар, необхідний періодичний контроль функції печінки і нирок. З метою зменшення нудоти і блювання, що виникають на тлі швидкого в/в введення високих доз препарату і тривають протягом декількох годин після ін'єкції, рекомендують вводити препарат шляхом тривалих інфузій. При проведенні высокодозной терапії не рекомендують користуватися розчинником, що містить бензиловий спирт. При випадковому попаданні препарату на шкіру цю ділянку слід промити проточною водою з милом.
Лікарська взаємодія При одночасному застосуванні Цітозара і дигоксину відмічається зниження рівноважної плазмової концентрації дигоксину і його ниркової екскреції, що вимагає ретельного моніторування рівня дигоксину. Рівноважна плазмова концентрація дигітоксину не змінюється. Між гентаміцином та Цітозаром є антагонізм щодо чутливості штамів K. pneumoniae. Існує можливість зниження ефективності фторцитозина при його застосуванні разом з Цітозаром. При спільному застосуванні Цітозара та інших протипухлинних препаратів можливе взаємне посилення токсичності та імуносупресивних ефектів. Фармацевтична взаємодія. Цітозар фізично несумісний з гепарином, інсуліном, метотрексатом, 5-фторурацилом, нафциллином, оксацилліном, пеніциліном, солу-медролом.
Передозування Не існує антидоту, що застосовується при передозуванні.
Умови зберігання У захищеному від світла місці, при температурі не вище 25°.
