Клініко-фармакологічна група: Снодійний препарат,Фармакологічна дія Мелатонін є синтетичним аналогом гормону, що виробляється епіфізом, і за хімічною структурою близький до серотоніну. У фізіологічних умовах секреція мелатоніну зростає незабаром після настання темного часу доби, досягає максимальних значень у 2-4 год ночі і знижується протягом другої половини ночі. Вважається, що мелатонін контролює циркадні ритми і сприйняття циклу день-ніч. Володіє снодійним ефектом і покращує засипання. Передбачається, що вплив мелатоніну на рецептори m т1, МТ2 і МТЗ підсилює снодійну дію, оскільки ці рецептори (переважно m т1 і МТ2) залучені в регуляцію циркадних ритмів і сну. Вміст ендогенного мелатоніну знижується з віком, тому препарат може істотно поліпшити якість сну при первинній безсонні, особливо у пацієнтів старше 55 років. Циркадин в дозі 2 мг/ у вечірні години збільшує тривалість та покращує якість сну, а також покращує активність в період неспання, без погіршення психомоторних реакцій протягом дня. Фармакокінетика Всмоктування Мелатонін після прийому внутрішньо у дорослих швидко всмоктується в ШКТ, у літніх швидкість всмоктування може бути знижена на 50%. При прийомі мелатоніну в діапазоні доз 2-8 мг кінетичні параметри мають лінійний характер динаміки. Біодоступність становить 15%. Відзначається значний ефект "першого проходження" через печінку з оцінкою первинного метаболізму 85%. ТСмах - 3 ч. Прийом їжі впливає на абсорбцію мелатоніну і Cmax препарату в плазмі крові при прийомі Циркадина в дозі 2 мг внутрішньо. Супутній прийом їжі уповільнював абсорбцію мелатоніну, що призводило до більш пізнього ТСмах і більш низькою Cmax. Розподіл У дослідженнях in vitro зв'язок мелатоніну з білками плазми крові становить 60%. В основному мелатонін зв'язується з альбуміном, альфа1-кислим глікопротеїном і ліпопротеїдами високої щільності (ЛПВЩ). При тривалому лікуванні не відзначено кумуляції препарату. Ці дані поєднуються з коротким T1/2 мелатоніну у людини. Через 1 і 3 тижні курсового лікування Циркадином в дозі 2 мг проводили забір крові в 23:00 через 2 год після прийому препарату внутрішньо, концентрація склала 411.4±56.5 і 432±83.2 пг, відповідно, і схожа з такою при одноразовому прийомі 2 мг Циркадина здоровими добровольцями. Метаболізм Експериментальні дослідження дозволяють припустити, що в процесі метаболізму мелатоніну беруть участь ізоферменти CYP1A1, CYP1A2 і, можливо, CYP2C19 системи цитохрому Р450. Основний метаболіт мелатоніну - 6-сульфатоксимелатонин неактивний. Процес пресистемного метаболізму відбувається в печінці. Екскреція метаболіту завершується протягом 12 год після прийому всередину. Виведення T1/2 складає 3.5 ч. Виведення здійснюється на 89% нирками у вигляді сульфату і кон'югатів глюкуроніду 6-гидроксимелатонина, а 2% препарату виводиться в незміненому вигляді.Фармакокінетика в особливих клінічних випадках У жінок спостерігається 3-4-кратне порівняно з чоловіками значення Смах. Також відзначена п'ятиразова межиндивидуальная варіабельність Смах у межах однієї статі. Тим не менш, інших відмінностей в показниках фармакодинаміки у чоловіків і жінок, крім відмінностей в концентрації препарату в плазмі крові, не відзначено. У літніх пацієнтів процес метаболізму, як відомо, сповільнюється з віком. При різних дозах мелатоніну більш високі значення AUC і Смах отримані у літніх. У той час як Смах у дорослих (18-45 років) становила 500 пг/мл, у літніх (55-69 років) - 1200 пг/мл; AUC у дорослих - 3000 пг × год/мл та 5000 пг × год/мл - у літніх. Печінка є основним органом, що беруть участь у метаболізмі мелатоніну, тому захворювання печінки призводять до підвищення концентрації ендогенного мелатоніну. Концентрація мелатоніну в плазмі крові істотно збільшувалася в денний час доби у пацієнтів з цирозом печінки. Відзначено значне зниження загальної екскреції 6-сульфатоксимелатонина порівняно з контрольною групою. Показання Короткочасне лікування первинного безсоння, що характеризується поганою якістю сну у пацієнтів старше 55 років (у вигляді монотерапії).Побічна дія Частота побічних ефектів оцінювалась наступним чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10 000, <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (не може бути встановлена за наявними даними). Найбільш частими побічними ефектами були (більше 1%): головний біль, фарингіт, біль у спині, астенія (з однаковою частотою реєструвалися і у тих, які отримували плацебо). Побічні явища, які зустрічалися рідше (менше 1%). З боку серцево-судинної системи: рідко - припливи (періодичне почервоніння шкіри обличчя). З боку травної системи: нечасто - абдомінальний біль, запор, сухість у роті; рідко - порушення і розлади травлення, блювання, посилення перистальтики кишечника, метеоризм, гіперпродукція слинної залози, неприємний запах з рота. З боку шкірних покривів: нечасто - гіпергідроз; рідко - екзема, еритема, свербляча висип і свербіж, сухість шкіри, ураження нігтів, пітливість ночами. З боку ЦНС: часто - дратівливість, збудливість, стомлюваність, безсоння, патологічні сновидіння, мігрень, психомоторна гіперактивність, запаморочення, сонливість; рідко - мінливість настрою, агресивна поведінка, ажитація, плаксивість, раннє ранкове пробудження, підвищення лібідо, погіршення пам'яті, зниження концентрації уваги, погана якість сну. З боку органу зору: рідко - зниження гостроти зору, затуманення зору, підвищена сльозотеча. З боку органа слуху й лабіринтові порушення: запаморочення при зміні положення тіла. Лабораторні показники: лейкопенія і тромбоцитопенія, гіпербілірубінемія, гіпертригліцеридемія (рідко), підвищення активності печінкових трансаміназ, зміна лабораторних показників функції печінки. Інші: нечасто - астенія, збільшення маси тіла; рідко - м'язові судоми, біль у шиї, пріапізм, стомлюваність, оперізувальний лишай, набряки. Протипоказання — вроджена непереносимість галактози, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції, вроджений дефіцит лактази; — аутоімунні захворювання; — ниркова недостатність; — печінкова недостатність; — вагітність; — період грудного вигодовування; — вік до 18 років (ефективність і безпека застосування не встановлені); — підвищена чутливість до компонентів препарату (активної речовини та допоміжних речовин). Застосування при вагітності і годуванні грудьми У зв'язку з відсутністю клінічних даних застосування Циркадина у період вагітності та жінкам, які планують вагітність, протипоказано. При настанні вагітності прийом Циркадина повинен бути негайно припинений. Дані доклінічних досліджень не вказують на несприятливий вплив на перебіг вагітності, розвиток плода, процес пологів або постнатальний розвиток новонароджених. У зв'язку з тим, що ендогенний мелатонін визначається у грудному молоці, ймовірно, екзогенний мелатонін також може проникати в грудне молоко. При необхідності застосування Циркадина в період лактації, слід припинити годування груддю. Застосування при порушеннях функції печінки Протипоказаний: — печінкова недостатність.Застосування при порушеннях функції нирок Протипоказаний: — ниркова недостатність.Застосування у дітей Протипоказаний: вік до 18 років (ефективність і безпека застосування не встановлені). Особливі вказівки Циркадин може викликати сонливість. Тому препарат слід призначати з обережністю, якщо з'являється сонливість загрожує безпеці хворого. Клінічні дані щодо застосування Цикардина у хворих з аутоімунними захворюваннями відсутні, у зв'язку з цим Циркадин не рекомендується призначати хворим з аутоімунними захворюваннями. Це препарат не слід призначати пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, недостатністю lapp лактази або синдром мальабсорбції глюкози-галактози. Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами Циркадин викликає сонливість, у зв'язку з цим у період лікування слід утриматися від керування автотранспортом і занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій. Передозування Не відмічено випадків передозування препарату Циркадин. Препарат застосовувався в дозі 5 мг/ у клінічних дослідженнях тривалістю понад 12 місяців, при цьому не спостерігалося зміни характеру повідомлених побічних ефектів. Є літературні дані про застосування Циркадина в добовій дозі до 300 мг без клінічно значущих побічних ефектів. При передозуванні передбачається розвиток сонливості. Кліренс активної речовини передбачається в межах 12 год після прийому всередину. Спеціального лікування не потрібно. Лікарська взаємодія Фармакокінетична взаємодія Відомо, що в концентраціях, що значно перевищують терапевтичні, мелатонін індукує CYP3A in vitro. Клінічне значення цього факту до кінця не з'ясовано. У разі розвитку ознак індукції слід розглянути питання про зниження дози одночасно застосовуваних лікарських засобів. У концентраціях, що значно перевищують терапевтичні, мелатонін не індукує ферменти групи CYP1A in vitro. Отже, взаємодія мелатоніну з іншими активними речовинами внаслідок впливу мелатоніну на ізоферменти групи СУР1А навряд чи може бути значущим. Метаболізм мелатоніну, головним чином, опосередкований ферментами CYP1A. Отже, можливість взаємодії мелатоніну з іншими активними речовинами внаслідок впливу мелатоніну на ферменти групи CYP1A цілком імовірна. Слід дотримуватися обережності відносно пацієнтів, які приймають флувоксамін, який підвищує концентрацію мелатоніну (збільшення AUC в 17 разів, і Смах в крові у 12 разів) за рахунок інгібування його метаболізму ізоферментами цитохрому Р450 (CYP) - CYP1A2 і CYP2C19. Слід уникати такої комбінації. Слід дотримуватися обережності відносно пацієнтів, які приймають 5 - або 8-метоксипсорален, який підвищує концентрацію мелатоніну внаслідок інгібування його метаболізму. Слід дотримуватися обережності відносно пацієнтів, які приймають циметидин (інгібітор CYP2D), що підвищує рівень мелатоніну в плазмі крові за рахунок інгібування його метаболізму. Куріння здатне знизити концентрацію мелатоніну за рахунок стимуляції СУР1А2. Слід дотримуватися обережності відносно пацієнтів, які приймають естрогени (наприклад, контрацептиви або гормонозамісну терапію), які здатні підвищувати концентрацію мелатоніну за рахунок інгібування його метаболізму ізоферментами СУР1А1 і CYP1A2. Інгібітори CYP1A2, такі як хінолони, здатні підвищувати експозицію мелатоніну. Індуктори CYP1A2, такі як карбамазепін і рифампіцин, здатні знижувати концентрацію мелатоніну в плазмі крові. У сучасній літературі є безліч даних, що стосуються впливу агоністів/антагоністів адренергічних і опіоїдних рецепторів, антидепресантів, інгібіторів простагландинів, бензодіазепінів, триптофану і етанолу на секрецію ендогенного мелатоніну. Дослідження взаємного впливу цих препаратів на динаміку або кинетикуЦиркадина не проводилися. Фармакодинамічна взаємодія Під час прийому Циркадина не слід вживати алкоголь, оскільки він знижує ефективність препарату. Циркадин потенціює седативну дію бензодіазепінових і небензодиазепиновых снодійних засобів, таких як залеплон, золпідем і зопіклон. У ході клінічного дослідження спостерігалися чіткі ознаки транзиторного фармакодинамічної взаємодії між Циркадином і золпидемом протягом однієї години після прийому. Комбіноване застосування може призводити до прогресуючого розладу уваги, пам'яті та координації порівняно з монотерапією золпидемом. В ході досліджень Циркадин призначався спільно з тиоридазином і имипрамином, препаратами, які впливають на ЦНС. Ні в одному з випадків не було виявлено клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. Тим не менш, комбіноване призначення з Циркадином призводило до підвищення відчуття спокою і до ускладнень у виконанні певних завдань порівняно з монотерапією имипрамином, а також до посилення почуття "помутніння в голові", в порівнянні з монотерапією тиоридазином. Не рекомендується сумісний прийом з НПЗП.
