Фармакологічна дія Протимікробний засіб широкого спектру дії, похідне фторхинолона, інгібує бактеріальну ДНК-гіразу (топоізомеразу II і IV, відповідальні за процес суперспіралізації хромосомної ДНК навколо ядерної РНК, що необхідно для зчитування генетичної інформації), порушує синтез ДНК, ріст і ділення бактерій; викликає виражені морфологічні зміни (у т. ч. клітинної стінки і мембран) і швидку загибель бактеріальної клітини. Діє бактерицидно на грамнегативні організми в період спокою та поділу (тому що впливає не тільки на ДНК-гіразу, але і викликає лізис клітинної стінки), на грампозитивні мікроорганізми - тільки в період поділу. Низька токсичність для клітин макроорганізму пояснюється відсутністю в них ДНК-гірази. На тлі прийому ципрофлоксацину не відбувається паралельної вироблення стійкості до ін актибиотикам, не належить до групи інгібіторів гірази, що робить його високоефективним по відношенню до бактерій, які стійкі, наприклад до аміноглікозидів, пеніцилінів, цефалоспоринів, тетрациклінів і багатьом ін антибіотиків. До ципрофлоксацину чутливі грамнегативні аеробні бактерії - ентеробактерії (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Hafnia alvei, Edwardsiella tarda, Providencia spp., Morganella morganii, Vibrio spp., Yersinia spp.), ін. грамнегативні бактерії (Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Aeromonas spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Campylobacter jejuni, Neisseria spp.), деякі внутрішньоклітинні збудники - Legionella pneumophila, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii, Corynebacterium diphtheriae. грампозитивні аеробні бактерії - Staphylococcus spp. (Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus spp. (Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae). Більшість стафілококів, стійких до метициліну, резистентні і до ципрофлоксацину. Чутливість бактерій Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Mycobacterium avium-intracellulare - помірна (для їх придушення потрібні високі концентрації). До препарату резистентні: Bacteroides fragilis, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas maltophilia, Ureaplasma urealyticum, Clostridium difficile, Nocardia asteroides. Не ефективний щодо Treponema pallidum. Резистентність розвивається вкрай повільно, оскільки, з одного боку, після дії ципрофлоксацину практично не залишається персистуючих мікроорганізмів, а з іншого - у бактеріальних клітин немає ферментів, инактивирующих його. Фармакокінетика При пероральному прийомі швидко і достатньо повно всмоктується з ШКТ (переважно у дванадцятипалій і порожній кишці). Прийом їжі уповільнює всмоктування, але не змінює Cmax та біодоступність. Біодоступність - 50-85%, об'єм розподілу - 2-3.5 л/кг, зв'язок з білками плазми - 20-40%. TCmax при пероральному прийомі — 60-90 хв, Cmax лінійно залежить від величини прийнятої дози і становить при дозах 250, 500, 750 і 1000 мг - 1.2, 2.4, 4.3 і 5.4 мкг/мл, відповідно. Через 12 год після прийому внутрішньо 250, 500 або 750 мг концентрація препарату в плазмі знижується до 0.1, 0.2 і 0.4 мкг/мл, відповідно. Після в/в інфузії 200 мг або 400 мг TCmax - 60 хв, Cmax - 2.1 мкг/мл і 4.6 мкг/мл, відповідно. Об'єм розподілу - 2-3 л/кг. Добре розподіляється в тканинах організму (крім тканину, багату жирами, наприклад, нервову тканину). Вміст у тканинах у 2-12 разів вище, ніж у плазмі. Терапевтичні концентрації досягаються в слині, мигдаликах, печінці, жовчному міхурі, жовчі, кишечнику, органах черевної порожнини і малого тазу, матки, насінної рідини, тканини простати, ендометрії, фаллопієвих трубах і яєчниках, нирках і сечовивідних органах, легеневої тканини, бронхіальному секреті, кістковій тканині, м'язах, синовіальної рідини і суглобових хрящах, перитонеальній рідині, шкірі. У СМР проникає в невеликій кількості, де його концентрація при невоспаленных мозкових оболонках становить 6-10% від такої в сироватці крові, а при запалених - 14-37%. Ципрофлоксацин також добре проникає в очну рідину, бронхіальний секрет, плевру, очеревину, лімфу, через плаценту. Концентрація ципрофлоксацину в нейтрофілах крові в 2-7 разів вище, ніж у сироватці. Активність дещо знижується при кислих значеннях рН. Метаболізується в печінці (15-30%) з утворенням малоактивних метаболітів (диэтилципрофлоксацин, сульфоципрофлоксацин, оксоципрофлоксацин, формилципрофлоксацин). T1/2 - близько 4 год при пероральному шляху введення і 5-6 год - при в/в, при ХНН - до 12 год. Виводиться в основному нирками шляхом тубулярної фільтрації і канальцевої секреції в незміненому вигляді (у разі прийому внутрішньо - 40-50%, при в/в введення - 50-70%) і у вигляді метаболітів (при прийомі всередину - 15%, при в/в введенні - 10%), інша частина - через ШЛУНКОВО-кишкового тракту. Невелика кількість виводиться з грудним молоком. Після в/в введення концентрація в сечі протягом перших 2 год після введення майже в 100 разів більше, ніж у сироватці, що значно перевищує МПК для більшості збудників інфекцій сечовивідних шляхів. Нирковий кліренс - 3-5 мл/хв/кг; загальний кліренс - 8-10 мл/хв/кг При ХНН (КК вище 20 мл/хв) відсоток виведеного через нирки препарату знижується, але кумуляція в організмі не відбувається внаслідок компенсаторного збільшення метаболізму препарату і виведення з каловими масами. Хворим з тяжкою нирковою недостатністю (КК нижче 20 мл/мін/1.73 кв. м) необхідно призначати половину добової дози. Показання Бактеріальні інфекції, викликані чутливими мікроорганізмами: захворювання дихальних шляхів - гострий і хронічний (у стадії загострення) бронхіт, пневмонія, бронхоектатична хвороба, муковісцидоз; інфекції ЛОР-органів: середній отит, гайморит, фронтит, синусит, мастоїдит, тонзиліт, фарингіт; інфекції нирок і сечовивідних шляхів - цистит, пієлонефрит; інфекції органів малого тазу і статевих органів - простатит, аднексит, сальпінгіт, оофорит, ендометрит, тубулярний абсцес, пельвіоперитоніт, гонорея, м'який шанкр, хламідіоз; інфекції черевної порожнини - бактеріальні інфекції ШКТ, жовчних шляхів, перитоніт, внутрішньочеревне абсцеси, сальмонельоз, черевний тиф, кампілобактеріоз, ієрсиніоз, шигельоз, холера; інфекції шкіри і м'яких тканин — інфіковані виразки, рани, опіки, абсцеси, флегмона; кісток і суглобів - остеомієліт, септичний артрит; сепсис; інфекції на фоні імунодефіциту (виникає при лікуванні імунодепресивними засобами або у хворих з нейтропенією); профілактика інфекцій при хірургічних втручаннях. Режим дозування Внутрішньо, по 0.25 г 2-3 рази на добу, при важкому перебігу інфекцій — 0.5-0.75 г 2-3 рази на добу. При інфекціях сечовивідних шляхів - по 0.25-0.5 г 2 рази на добу; курс лікування - 7-10 днів. При неускладненій гонореї - 0.25-0.5 г одноразово; при поєднанні гонококової інфекції з хламідійною і мікоплазменної - 0.75 г кожні 12 год протягом 7-10 днів. При шанкроиде - по 0.5 г 2 рази в день протягом декількох днів. При менінгококовому носійстві в носоглотці - одноразово, 0.5 або 0.75 р. При хронічному носійстві сальмонел - внутрішньо, по 0.25 г 4 рази; курс лікування - до 4 тижнів. При необхідності дозування може бути збільшена до 0.5 г 3 рази на добу. При пневмонії, остеомієліті - внутрішньо, по 0.75 г 2 рази на добу. Тривалість лікування остеомієліту може становити до 2 міс. При інфекціях ШЛУНКОВО-кишкового тракту, викликаних Staphylococcus aureus, - по 0.75 г кожні 12 годин протягом 7-28 днів. Лікування слід продовжувати ще не менше 3 днів після нормалізації температури або зникнення клінічних симптомів. При швидкості клубочкової фільтрації (КК 31-60 мл/мін/1.73 кв. м або сироваткової концентрації креатиніну від 1.4 до 1.9 мг/100 мл) максимальна добова доза - 1 г При швидкості клубочкової фільтрації нижче 30 мл/мін/1.73 кв. м або сироваткової концентрації креатиніну вище 2 мг/100 мл максимальна добова доза - 0.5 р. Якщо хворому проводиться гемодіаліз або перитонеальний діаліз, - 0.25-0.5 г/добу, але приймати препарат слід після сеансу гемодіалізу. При важкому перебігу інфекцій (наприклад при рецидивуючому муковісцидозі, інфекціях черевної порожнини, кісток і суглобів), викликаних Pseudomonas або стафілококами, при гострих пневмоніях, викликаних Streptococcus pneumoniae, і при хламідійних інфекціях сечостатевих шляхів доза повинна бути збільшена до 0.75 г кожні 12 год Таблетки слід проковтувати цілком з невеликою кількістю рідини після прийому їжі. При прийомі таблетки натще активна речовина всмоктується швидше. В/в крапельно: тривалість інфузії становить 30 хв при дозі 0.2 г і 60 хв - при дозі 0.4 р. Інфузійні розчини, готові до використання, можна поєднувати з 0.9% розчином натрію хлориду, розчином Рінгера і лактатним розчином Рінгера, 5% і 10% розчином декстрози, 10% розчином фруктози, а також розчином, що містить 5% розчин декстрози з 0.225% або 0.45% розчином натрію хлориду. При неускладнених інфекціях сечовивідних шляхів, інфекціях нижніх відділів дихальних шляхів разова доза - 0.2 г; при ускладнених інфекціях верхніх відділів сечовивідної шляхів, при важкому перебігу інфекцій (в т. ч. пневмонії, остеомієліті) разова доза - 0.4 р. При необхідності в/в лікування особливо тяжких, що загрожують життю або рецидивуючих інфекцій, викликаних Pseudomonas, стафілококами або Streptococcus pneumoniae, доза може бути збільшена до 0.4 г з кратністю введення до 3 разів на добу. Тривалість лікування при остеомієліті може досягати до 2 міс. При хронічному носійстві сальмонел - по 0.2 г 2 рази на добу; курс лікування - до 4 тижнів. При необхідності дозування може бути збільшена до 0.5 г 3 рази на добу. При гострій гонореї одноразово - 0.1 р. Для профілактики інфекцій при хірургічних втручаннях - 0.2-0.4 г за 0.5-1 год до операції; при тривалості операції понад 4 год вводять повторно у тій же дозі. Середня тривалість лікування: 1 день - при гострій неускладненій гонореї та циститі; до 7 днів - при інфекціях нирок, сечовивідних шляхів і черевної порожнини, протягом усього періоду нейтропенічній фази - у хворих з ослабленими захисними силами організму, але не більше 2 місяців - при остеомієліті та 7-14 днів - при всіх інших інфекціях. При стрептококових інфекціях у зв'язку з небезпекою пізніх ускладнень, а також хламідійних інфекціях лікування повинно тривати не менше 10 днів. У хворих з імунодефіцитом лікування проводять протягом усього періоду нейтропенії. Лікування слід проводити ще не менше 3 днів після нормалізації температури або зникнення клінічних симптомів. При швидкості клубочкової фільтрації (КК 31-60 мл/мін/1.73 кв. м або сироваткової концентрації креатиніну від 1.4 до 1.9 мг/100 мл) максимальна добова доза - 0.8 р. При швидкості клубочкової фільтрації нижче 30 мл/мін/1.73 кв. м або сироваткової концентрації креатиніну вище 2 мг/100 мл максимальна добова доза - 0.4 р. Літнім пацієнтам дозу знижують на 30%. При перитоніту допустимо використовувати інтраперітонеальное введення інфузійних розчинів у дозі 50 мг 4 рази на добу на 1 л диализата. Після в/в застосування можна продовжити лікування перорально. Побічна дія З боку травної системи: нудота, діарея, блювання, абдомінальні болі, метеоризм, анорексія, холестатична жовтяниця (особливо у пацієнтів з перенесеними захворюваннями печінки), гепатит, гепатонекроз. З боку нервової системи: запаморочення, головний біль, підвищена стомлюваність, тривожність, тремор, безсоння, "кошмарні" сновидіння, периферична паралгезия (аномалія сприйняття відчуття болю), пітливість, підвищення внутрішньочерепного тиску, сплутаність свідомості, депресія, галюцинації, а також ін прояви психотичних реакцій (зрідка прогресуючих до станів, у яких пацієнт може заподіяти собі шкоду), мігрень, непритомність, тромбоз церебральних артерій. З боку органів почуттів: порушення смаку та нюху, порушення зору (диплопія, зміна кольоросприйняття), шум у вухах, зниження слуху. З боку ССС: тахікардія, порушення серцевого ритму, зниження артеріального тиску, припливи крові до шкіри обличчя. З боку кровотворної системи: лейкопенія, гранулоцитопенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, тромбоцитоз, гемолітична анемія. З боку лабораторних показників: гіпопротромбінемія, підвищення активності "печінкових" трансаміназ і ЛФ, гіперкреатинемія, гіпербілірубінемія, гіперглікемія. З боку сечовидільної системи: гематурія, кристалурія (насамперед при лужній сечі і низькому діурезі), гломерулонефрит, дизурія, поліурія, затримка сечі, альбумінурія, уретральні кровотечі, гематурія, зниження азотвиділяючої функції нирок, інтерстиціальний нефрит. Алергічні реакції: шкірний свербіж, кропив'янка, утворення пухирів, що супроводжуються кровотечами, і поява маленьких вузликів, що утворять струпи, лікарська пропасниця, крапкові крововиливи на шкірі (петехії), набряк обличчя або гортані, задишка, еозинофілія, підвищена світлочутливість, васкуліт, вузлова еритема, ексудативна мультиформна еритема, злоякісна ексудативна еритема (синдром Стівенса-Джонсона), токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла). Інші: артралгія, артрит, тендовагініт, розриви сухожиль, загальна слабкість, міалгія, суперінфекції (кандидоз, псевдомембранозний коліт). Передозування. Лікування: специфічний антидот невідомий. Необхідно ретельно контролювати стан хворого, провести промивання шлунка та ін заходи невідкладної допомоги, забезпечити достатнє надходження рідини. За допомогою гемо - або перитонеального діалізу може бути виведена лише незначна (менше 10%) кількість препарату. Особливі вказівки При одночасному внутрішньовенному введенні ципрофлоксацину і засобів для загальної анестезії з групи похідних барбітурової кислоти необхідний постійний контроль ЧСС, АТ, ЕКГ. Щоб уникнути розвитку кристалурії неприпустимо перевищення рекомендованої добової дози, необхідно достатнє споживання рідини та підтримання кислої реакції сечі. Під час лікування слід утримуватися від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги і швидкості психічних і рухових реакцій. Хворим з епілепсією, нападами судом в анамнезі, судинними захворюваннями та органічними ураженнями мозку, у зв'язку з загрозою розвитку побічних реакцій з боку ЦНС, ципрофлоксацин слід призначати тільки за життєвими показаннями. При виникненні під час або після лікування тяжкої і тривалої діареї слід виключити діагноз псевдомембранозного коліту, який вимагає негайної відміни препарату і призначення відповідного лікування. При появі болю в сухожиллях або при появі перших ознак тендовагинита лікування слід припинити (описані окремі випадки запалення і навіть розриву сухожилля під час лікування фторхінолонами). В період лікування слід уникати контакту з прямими сонячними променями. Лікарська взаємодія Внаслідок зниження активності процесів мікросомального окислення в гепатоцитах підвищує концентрацію і подовжує T1/2 теофіліну (та інших ксантинів, наприклад кофеїну), пероральних гіпоглікемічних препаратів, непрямих антикоагулянтів, сприяє зниженню протромбінового індексу. НПЗП (виключаючи АСК) підвищують ризик розвитку судом. Пероральний прийом спільно з залізовмісними препаратами, сукральфатом та антацидними препаратами, що містять іони магнію, кальцію і алюмінію, призводить до зниження всмоктування ципрофлоксацину, тому його слід призначати за 1-2 години до або через 4 год після прийому вищевказаних коштів. Диданозин знижує всмоктування ципрофлоксацину внаслідок утворення з ним комплексів з містяться в диданозине алюмінієвими і магнієвими солями. Метоклопрамід прискорює абсорбцію, що призводить до зменшення часу досягнення його Cmax. Спільне призначення урикозуричних препаратів призводить до уповільнення виведення (до 50%) і підвищення плазмової концентрації ципрофлоксацину. При поєднанні з ін протимікробними препаратами (бета-лактами, аміноглікозиди, кліндаміцин, метронідазол) зазвичай спостерігається синергізм; може успішно застосовуватися в комбінації з азлоциллином і цефтазидимом при інфекціях, викликаних Pseudomonas spp.; з мезлоциллином, азлоциллином та ін бета-лактамними антибіотиками - при стрептококових інфекціях; з изоксазолпенициллинами і ванкоміцином - при стафілококових інфекціях; з метронідазолом і кліндаміцином - при анаеробних інфекціях. Підсилює нефротоксичну дію циклоспорину, відзначається збільшення сироваткового креатиніну, у таких пацієнтів необхідний контроль цього показника 2 рази на тиждень. При одночасному прийомі посилює дію непрямих антикоагулянтів. Інфузійний розчин фармацевтично несумісний з усіма інфузійними розчинами і препаратами, які фізико-хімічно нестійкі при кислому середовищі (рН інфузійного розчину ципрофлоксацину - 3.9-4.5). Не можна змішувати розчин для в/в введення з розчинами, що мають рН більше 7.
