ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ Гіполіпідемічний препарат, селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що визначає граничну швидкість біосинтезу холестерину (Xc), відповідального за перетворення 3-гідрокси-3-метил-глютарил-коензиму А у мевалонат, попередник стеролів, включаючи Xc. У печінці ТГ і Xc включаються до складу ЛПДНЩ, надходять у плазму крові і транспортуються до периферичним тканинам. З ЛПДНЩ утворюються ЛПНЩ, які катаболізуються переважно шляхом взаємодії з высокоаффинными ЛПНЩ-рецепторами.
Аторвастатин знижує рівні Xc і ліпопротеїнів у плазмі крові за рахунок інгібування ГМГ-КоА-редуктази та синтезу Xc у печінці, а також за рахунок збільшення кількості печінкових ЛПНЩ-рецепторів на поверхні клітин, що збільшує захоплення і катаболізму ЛПНЩ.
Аторвастатин знижує продукцію ЛПНЩ і кількість частинок ЛПНЩ. Аторвастатин спричиняє виражене і стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів у поєднанні зі сприятливими змінами якості циркулюючих частинок ЛПНЩ.
Дозозалежно знижує рівень ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною спадковою гіперхолестеринемією, резистентної до терапії іншими гіполіпідемічними засобами.
Дослідження співвідношення доза/ефект показали, що аторвастатин знижує рівень загального Xc (на 30-46%), Xc-ЛПНЩ (на 41-61%), аполіпопротеїну В (на 34 - 50%) і ТГ (14-33%), одночасно викликаючи, в тій чи іншій мірі, зростання рівнів Xc - ЛПВЩ та аполіпопротеїну А. Ці результати виявилися аналогічними у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несемейными формами гіперхолестеринемії і змішаною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів з інсуліннезалежний цукровий діабет.
У зв'язку зі зниженням рівня загального Xc, Xc-ЛПНЩ і аполіпопротеїну В зменшується ризик серцево-судинних захворювань і, відповідно, зменшується ризик смерті. Дослідження впливу аторвастатину на серцево-судинну захворюваність і смертність поки ще не завершені.
При використанні препарату у пацієнтів літнього віку різниці в безпеці, ефективності чи досягненні цілей гиполипидемической терапії в порівнянні із загальною популяцією не відзначалося.
ФАРМАКОКІНЕТИКА Всмоктування
Після прийому внутрішньо аторвастатин швидко всмоктується в кров. Cmax в плазмі крові досягається протягом 1-2 ч. Прийом їжі дещо знижує швидкість і тривалість абсорбції препарату (на 25% і 9% відповідно), однак зниження холестерину подібно з таким при прийомі аторвастатину без їжі. Абсолютна біодоступність аторвастатину дорівнює приблизно 12%, системна біодоступність, визначає ингибирующую активність щодо ГМГ-КоА-редуктази, - 30%. Низька системна біодоступність обумовлена пресистемним метаболізмом у слизовій ШКТ і при "першому проходженні" через печінку.
Розподіл
Середній Vd аторвастатину становить приблизно 381 л. Зв'язування з білками плазми - 98%.
Метаболізм
Аторвастатин метаболізується переважно в печінці за участю ізоферментів CYP3A4, CYP3A5 та CYP3A7 з утворенням фармакологічно активних метаболітів (орто - і парагідроксильованих похідних та продуктів бета-окислення). In vitro орто - та парагидроксилированные метаболіти чинять інгібуючу дію на ГМГ-КоА-редуктазу, порівнянний з таким у аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату відносно ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70% визначається активністю циркулюючих метаболітів.
Виведення
T1/2 - 14 год. Аторвастатин виводиться переважно з жовчю після печінкового та/або внепеченочного метаболізму. Інгібуюча активність відносно ГМГ-КоА-редуктази зберігається близько 20-30 годин завдяки наявності активних метаболітів. Менше 2% від прийнятої внутрішньо дози препарату визначається в сечі.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Не виводиться в ході гемодіалізу.
У жінок Cmax вище на 20%, AUC - на 10%. У пацієнтів з алкогольним цирозом печінки Cmax підвищується в 16 разів, а AUC - в 11 разів.
ДОЗУВАННЯ Дозу препарату слід підбирати індивідуально з урахуванням вихідного рівня Хс-ЛПНЩ, мети терапії та реакції пацієнта на лікування. Препарат можна приймати у будь-який час дня 1 раз/добу незалежно від прийому їжі.
Початкова доза становить 10 мг. Терапевтична доза варіює від 10 мг до 80 мг/добу.
На початку та/або під час підвищення дози Аторвататина-Тева необхідно кожні 2-4 тижні контролювати рівні ліпідів у плазмі крові і відповідним чином коригувати дозу. Здійснювати корекцію дози слід з інтервалами не менше 4 тижнів. Максимальна добова доза становить 80 мг.
Для пацієнтів з встановленою ІХС та інших пацієнтів, які мають високий ризик серцево-судинних ускладнень, рекомендуються наступні цільові рівні ліпідів: Хс-ЛПНЩ менше 3 ммоль/л (або менше 115 мг/дл) і загальний Хс менше 5 ммоль/л (або менше 190 мг/дл).
При первинній гіперхолестеринемії і комбінованій (змішаній) гіперліпідемії у більшості пацієнтів необхідний контроль рівня ліпідів забезпечується при прийомі препарату в дозі 10 мг/добу. Виражений терапевтичний ефект зазвичай спостерігається вже через 4 тижні і зберігається при тривалій терапії.
При гетерозиготною сімейної гіперхолестеринемії початкова доза - 10 мг/добу. Здійснюючи індивідуальну корекцію дози кожні 4 тижні, слід довести її до 40 мг/добу. Після цього можна збільшувати дозу до максимального рівня 80 мг/добу або застосовувати Аторвастатин-Тева у дозі 40 мг у комбінації з секвестрантами жовчних кислот.
При гомозиготною сімейною гіперхолестеринемії препарат призначають у дозі 80 мг 1 раз/добу.
У пацієнтів з нирковою недостатністю корекції дози не потрібно, оскільки захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину в плазмі крові або ступінь зниження ліпідів при його застосуванні.
При печінковій недостатності може знадобитися зниження дози або відміна препарату.
ПЕРЕДОЗУВАННЯ Специфічного антидоту немає. У разі передозування повинна здійснюватися необхідна симптоматична та підтримуюча терапія. Необхідний контроль функції печінки і рівня КФК в сироватці. Гемодіаліз неефективний. ЛІКАРСЬКА ВЗАЄМОДІЯ Ризик міопатії при лікуванні інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази збільшується при їх використанні у комбінації з циклоспорином, фібратами, макролідними антибіотиками (включаючи еритроміцин), азоловими протигрибковими засобами або нікотиновою кислотою.
В деяких випадках дані поєднання викликають рабдоміоліз, що супроводжується нирковою недостатністю, обумовленою міоглобінурією. У зв'язку з цим, необхідна ретельна оцінка співвідношення ризику і користі комбінованого лікування.
Метаболізм аторвастатину здійснюється за участю ізоферменту СУР3А4. При застосуванні аторвастатину у поєднанні з інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, циклоспорином, антибіотиками групи макролідів, наприклад, еритроміцином і кларитроміцином, нефазодоном, азольними протигрибковими препаратами, наприклад, ітраконазолом, та інгібіторами ВІЛ-протеази) можливе підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові і симптоми лікарської взаємодії. У зв'язку з цим слід виявляти особливу обережність при призначенні аторвастатину в поєднанні із зазначеними вище препаратами.
Одночасне застосування з лікарськими засобами, що знижують концентрацію ендогенних стероїдних гормонів (в т. ч. з циметидином, кетоконазолом, спіронолактоном), збільшує ризик зниження рівня ендогенних стероїдних гормонів (при даних комбінаціях потрібна обережність).
Аторвастатин та його метаболіти є субстратами для Р-глікопротеїну. Інгібітори Р-глікопротеїну (наприклад, циклоспорин) можуть збільшувати біодоступність аторвастатину.
При одночасному застосуванні аторвастатину та еритроміцину (500 мг 4 рази/добу) або кларитроміцину (500 мг 2 рази/добу), які інгібують ізофермент CYP3A4, спостерігалося підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові.
При одночасному застосуванні аторвастатину (10 мг 1 раз/добу) і азитроміцину (500 мг 1 раз/добу) концентрація аторвастатину в плазмі крові не змінювалася.
При комбінованому застосуванні аторвастатину в дозі 40 мг та ітраконазолу в дозі 200 мг 1 раз/добу спостерігалося збільшення AUC до значення, перевищував такий при монотерапії у 3 рази.
Одночасне застосування аторвастатину з інгібіторами протеаз, які є інгібіторами ізоферменту CYP3A4, супроводжувалося збільшенням концентрації аторвастатину в плазмі крові.
Вплив лікарських засобів, що індукують ізофермент CYP3A4 (наприклад, рифампіцину та феназону), на аторвастатин невідомо. Взаємодія з аторвастатином та іншими субстратами цього ізоферменту невідомо, однак можливість такої взаємодії слід враховувати при застосуванні препаратів з низьким терапевтичним індексом, зокрема, антиаритмічних засобів III класу, наприклад, аміодарону.
Ризик міопатії, спричиненої аторвастатином, може зростати при супутньому застосуванні фібратів. Дослідження in vitro свідчать про те, що гемфіброзил може також взаємодіяти з аторвастатином допомогою інгібування його глюкуронирования, що може викликати підвищення концентрацій аторвастатину в плазмі.
При повторному прийомі дигоксину та аторвастатину в дозі 10 мг рівноважні концентрації дигоксину у плазмі крові не змінювалися. Однак при застосуванні дигоксину в комбінації з аторвастатином у дозі 80 мг/добу концентрація дигоксину збільшувалася приблизно на 20%. Пацієнтів, які отримують дигоксин у комбінації з аторвастатином, слід спостерігати.
Прийом аторвастатину у поєднанні з пероральним контрацептивом, що містять норетистерон та етинілестрадіол, викликало підвищення концентрацій норэтистерона і етинілестрадіолу в плазмі. Ці підвищення концентрацій слід враховувати при виборі доз пероральних контрацептивів. При одночасному застосуванні аторвастатину і контрацептиву для прийому всередину, що містить норетистерон та етинілестрадіол, спостерігалося значне збільшення AUC норэтистерона та етинілестрадіолу приблизно на 30% та 20% відповідно. Цей ефект слід враховувати при виборі перорального контрацептиву для жінок, що одержує аторвастатин.
При введенні колестиполу в поєднанні з аторвастатином було відзначено зниження концентрації аторвастатину в плазмі крові приблизно на 25%. Однак при комбінованому застосуванні аторвастатину і колестиполу вплив на ліпіди було більш вираженим, ніж при використанні кожного з цих препаратів окремо.
При одночасному прийомі всередину аторвастатину і суспензії, яка містить магнію і алюмінію гидрокисид, концентрація аторвастатину в плазмі знижувалася приблизно на 35%; однак ступінь зниження рівня ЛПНЩ при цьому не змінювалася.
При прийомі аторвастатину в поєднанні з варфарином спостерігалося невелике зменшення протромбінового часу в перші дні прийому аторвастатину; однак у найближчі 15 днів показник протромбінового часу повертався до норми. Тим не менш, у випадку спільного застосування аторвастатину та варфарину пацієнтів слід ретельно спостерігати.
При одночасному застосуванні аторвастатин не впливає на фармакокінетику феназону, тому взаємодія з іншими засобами, що метаболізуються тими ж ізоферментами цитохрому, не очікується.
Дослідження комбінованого введення циметидину та аторвастатину не виявило значимої взаємодії між цими препаратами.
При поєднаному введенні аторвастатину у дозі 80 мг та амлодипіну в дозі 10 мг змін фармакокінетичних параметрів аторвастатину у рівноважному стані виявлено не було.
Не відмічено клінічно значущої небажаної взаємодії аторвастатину та антигіпертензивних засобів. Дослідження взаємодії з усіма специфічними препаратами не проводилися.
Аторвастатин не чинив клінічно значущого впливу на концентрацію терфенадину в плазмі крові, який метаболізується головним чином ізоферменту СУР3А4; у зв'язку з цим представляється малоймовірним, що аторвастатин здатний істотно вплинути на фармакокінетичні параметри інших субстратів ізоферменту СУР3А4.
Грейпфрутовий сік містить не менше одного інгредієнта, який є інгібітором CYP3A4, може спричиняти збільшення концентрації в плазмі тих препаратів, які метаболізуються CYP3A4. При добовому споживанні 240 мл грейпфрутового соку спостерігалося збільшення AUC аторвастатину на 37% і зменшення AUC активного ортогидрокси-метаболіту на 20.4%. При споживанні великої кількості грейпфрутового соку (більше 1.2 л на день протягом 5 днів) значення AUC аторвастатину збільшувалася в 2.5 рази, a AUC активних інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (аторвастатину та його метаболітів) - в 1.3 рази. У зв'язку з цим споживання великих кількостей грейпфрутового соку в період лікування аторвастатином не рекомендується.
ВАГІТНІСТЬ ТА ЛАКТАЦІЯ Аторвастатин протипоказаний до застосування при вагітності і в період грудного вигодовування.
Невідомо, чи виводиться аторвастатин з грудним молоком. Враховуючи можливість небажаних явищ у грудних дітей, при необхідності застосування препарату в період лактації слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування.
Жінки репродуктивного віку під час лікування повинні використовувати адекватні засоби контрацепції. Аторвастатин можна призначати жінкам репродуктивного віку тільки у тому випадку, якщо ймовірність вагітності у них дуже низька і пацієнтка поінформована про можливий ризик лікування для плода.
ПОБІЧНІ ДІЇ З боку ЦНС і периферичної нервової системи: ≥1% - безсоння, головний біль, астенічний синдром; <1% - нездужання, запаморочення, амнезія, парестезії, периферична невропатія, гіпестезія.
З боку травної системи: ≥1% - нудота, діарея, абдомінальний біль, диспепсія, метеоризм, запор (зазвичай ці явища слабшають у міру продовження лікування); <1% - блювання, анорексія, гепатит, панкреатит, холестатична жовтяниця.
З боку кістково-м'язової системи: ≥1% - міалгія; <1% - біль у спині, судоми м'язів, міозит, міопатія, артралгія, рабдоміоліз.
Алергічні реакції: <1% - кропив'янка, шкірний свербіж, висипання, анафілаксія, бульозні висипи, поліморфна ексудативна еритема (у т. ч. синдром Стівенса-Джонсона), синдром Лайєлла, ангіоневротичний набряк.
З боку органів кровотворення: <1% - тромбоцитопенія.
З боку обміну речовин: <1% - гіпо - або гіперглікемія, підвищення активності сироваткової КФК, периферичні набряки, збільшення маси тіла.
Інші: <1% - імпотенція, біль у грудях, вторинна ниркова недостатність, алопеція, шум у вухах, втома.
Під час клінічних досліджень відміна препарату внаслідок побічних ефектів була потрібна менш ніж у 2% пацієнтів.
УМОВИ І ТЕРМІНИ ЗБЕРІГАННЯ Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30°С. Термін придатності - 2 роки.
СВІДЧЕННЯ — первинна гіперхолестеринемія, гетерозиготна сімейна і несімейна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія (типи ІІа і IIb за класифікацією Фредріксона) в поєднанні з гиполипидемической дієти для зниження підвищених рівнів загального Xc, Xc-ЛПНЩ, аполіпопротеїну В, ТГ і підвищення рівня Xc-ЛПВЩ;
— підвищення сироваткового рівня ТГ (тип IV за класифікацією Фредріксона), дисбеталипопротеинемия (тип III за класифікацією Фредріксона) при неефективності дієтотерапії;
— гомозиготная сімейна гіперхолестеринемія - для зниження рівнів загального Xc і Xc-ЛПНЩ, коли дієтотерапія та інші нефармакологічні методи лікування виявляються недостатньо ефективними.
ПРОТИПОКАЗАННЯ — активні захворювання печінки або підвищення активності печінкових ферментів неясного генезу (більш ніж у 3 рази вище ВМН);
— печінкова недостатність (класи А і В за класифікацією Чайлд-П'ю);
— вагітність;
— період лактації;
— вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені);
— підвищена чутливість до компонентів препарату.
З обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів, що зловживають алкоголем, при захворюваннях печінки в анамнезі, тяжкі порушення електролітного балансу, ендокринних і метаболічних порушеннях, артеріальної гіпотензії, тяжкої гострої інфекції (сепсис), неконтрольованої епілепсії, великих хірургічних втручаннях, травмах, захворюваннях скелетних м'язів.
ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ Перед початком терапії Аторвастатином-Тева пацієнтові необхідно призначити стандартну гипохолестестериновую дієту, якої він повинен дотримуватись під час усього періоду лікування.
Застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази для зниження рівня ліпідів в крові може призводити до зміни біохімічних показників, що відображають функцію печінки. Функцію печінки необхідно контролювати перед початком терапії, через 6 тижнів, 12 тижнів після початку прийому аторвастатину та після кожного підвищення дози, а також періодично, наприклад, кожні 6 міс. Підвищення активності печінкових ферментів у сироватці крові може спостерігатися протягом терапії аторвастатином. Пацієнти, у яких відзначається підвищення рівня ферментів, повинні перебувати під контролем до повернення рівня ферментів в норму. У разі стійкого підвищення значень АЛТ або ACT до рівня, що перевищує більш ніж у 3 рази ВМН, рекомендується знизити дозу Аторвастатину-Тева або припинити лікування.
Аторвастатин-Тева слід застосовувати з обережністю у хворих, які зловживають алкоголем і/або мають захворювання печінки. Активне захворювання печінки або стійке підвищення активності амінотрансфераз неясного генезу служать протипоказанням до призначення Аторвастатину-Тева.
Лікування аторвастатином, як і іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, може спричинити міопатію. Діагноз міопатії (біль і слабкість у м'язах у поєднанні з підвищенням КФК більш ніж у 10 разів порівняно з ВМН) слід обговорювати у пацієнтів з поширеними міалгія або слабкістю м'язів і/або вираженим підвищенням активності КФК. Пацієнтів необхідно попередити про те, що їм слід негайно повідомити лікаря про появу непояснених болю або слабкості у м'язах, якщо вони супроводжуються нездужанням або гарячкою. Терапію аторвастатином слід припинити у випадку вираженого підвищення активності КФК або при наявності підтвердженої або передбачуваної міопатії. Ризик міопатії під час лікування іншими препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, фібратів, еритроміцину, нікотинової кислоти або азольних протигрибкових засобів. Багато з цих препаратів інгібують метаболізм, опосередкований ізоферментом CYP3A4 і/або транспорт лікарських засобів. Аторвастатин біотрансформується під дією CYP3A4.
Призначаючи аторвастатин у комбінації з фібратами, еритроміцином, імуносупресивними засобами, азоловими протигрибковими засобами або нікотиновою кислотою в гіполіпідемічних дозах, слід ретельно оцінити ризик та очікувану користь лікування і регулярно спостерігати хворих з метою виявлення болю або слабкості у м'язах, особливо протягом перших місяців лікування та в період підвищення дози будь-якого препарату. У подібних ситуаціях можна рекомендувати періодичне визначення активності КФК, хоча такий контроль не дозволяє запобігти розвитку тяжкої міопатії.
При застосуванні аторвастатину, як і інших засобів цього класу, описані випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю, обумовленою міоглобінурією.
Терапію аторвастатином слід тимчасово припинити або повністю відмінити при появі ознак можливої міопатії або наявності фактора ризику розвитку ниркової недостатності на фоні рабдоміолізу (наприклад, тяжка гостра інфекція, артеріальна гіпотензія, серйозна операція, травма, тяжкі обмінні, ендокринні і електролітні порушення і неконтрольовані судоми).
Перед початком терапії Аторвастатином-Тева необхідно спробувати домогтися контролю гіперхолестеринемії шляхом адекватної дієтотерапії, підвищення фізичної активності, зниження маси тіла у хворих з ожирінням та лікування інших станів.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Про несприятливий вплив аторвастатину на здатність керувати автомобілем та роботу з механізмами не повідомлялося.
ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ НИРОК У пацієнтів з нирковою недостатністю корекції дози не потрібно, оскільки захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину в плазмі крові або ступінь зниження ліпідів при його застосуванні.
ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ При печінковій недостатності може знадобитися зниження дози або відміна препарату.
ЗАСТОСУВАННЯ У ДИТЯЧОМУ ВІЦІ Протипоказано: вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені).
УМОВИ ВІДПУСТКИ З АПТЕК Препарат відпускається за рецептом.
