Характеристика речовини Аторвастатин Гіполіпідемічна засіб з групи статинів. Інгібітор ГМГ-КоА-редуктази.
Аторвастатин кальцію — білий або майже білий кристалічний порошок, розчиняється у водних розчинах зі значеннями рн 4 і нижче; незначно розчинний у дистильованій воді, фосфатному буфері з pH 7,4 і ацетонітрилі; мало розчинний в етанолі, легко розчинний у метанолі. Молекулярна маса 1209,42. Фармакологія Фармакологічна дія - гіполіпідемічна. Конкурентно селективно пригнічує ГМГ-КоА-редуктазу, що перетворює 3 - гідрокси −3-метилглутарил-КоА у мевалонову кислоту (попередник стеролів, включаючи холестерин). Тригліцериди і холестерин в печінці включаються до складу ЛПДНЩ, надходять у плазму і транспортуються в периферичні тканини. З ЛПДНЩ утворюються ЛПНЩ, які катаболізуються при взаємодії з высокоаффинными рецепторами ЛПНЩ. Підвищення плазмових рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну В сприяє розвитку атеросклерозу і є фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань, тоді як підвищення рівня ЛПВЩ асоційоване зі зниженням ризику серцево-судинних ускладнень.
Аторвастатин знижує рівні холестерину і ліпопротеїнів у плазмі, інгібуючи ГМГ-КоА-редуктазу, а також гальмує синтез холестерину в печінці, збільшуючи кількість ЛПНЩ - рецепторів на поверхні клітин, сприяє посилення захоплення і катаболізму ЛПНЩ. Пригнічує утворення ЛПНЩ і число частинок ЛПНЩ. Зменшує рівень холестерину-ЛПНЩ у хворих з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, яка зазвичай стійка до терапії гіполіпідемічними засобами.
У більшості пацієнтів дія проявляється через 2 тижні після початку терапії, максимальний ефект розвивається до 4-му тижні і зберігається протягом усього періоду лікування.
Токсичний вплив на ЦНС. Крововилив у мозок спостерігалося у собак при застосуванні аторвастатину протягом 3 міс у дозі 120 мг/кг/добу, крововилив у мозок і утворення вакуолей зорового нерва — у самок собак після 11 міс застосування аторвастатину в дозах до 280 мг/кг/добу. Доза 120 мг/кг/добу створювала системну експозицію приблизно в 16 разів перевищує таку при призначенні максимальної терапевтичної дози для людини (80 мг/добу) в перерахунку на AUC (0-24 год). У дворічному дослідженні були зафіксовані поодинокі тонічні судоми у двох собак (в одній — при дозі 10 мг/добу, в іншої — при дозі 120 мг/добу). Не відмічалося ознак пошкодження ЦНС у мишей при хронічному введенні аторвастатину в період до 2 років при дозах до 400 мг/добу і у щурів при дозах до 100 мг/добу. Ці дози створювали експозицію, в 6 разів (миші) та в 11 разів (щури) перевищує експозицію у людини при рекомендованій терапевтичній дозі 80 мг у перерахуванні на AUC(0-24 год).
Судинні пошкодження ЦНС, що характеризуються периваскулярными крововиливами, набряком і мононуклеарно-клітинною інфільтрацією периваскулярных просторів, відзначалися у собак, яким давали інші препарати цього класу. Хімічно подібні речовини того ж класу, що і аторвастатин, викликали дозозалежний дегенерації зорового нерва при дозі, що створює плазмову концентрацію, у 30 разів перевищує таку у людини при прийомі максимально рекомендованої дози.
Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність
У дворічних досліджень канцерогенності у щурів з використанням доз аторвастатину 10, 30 і 100 мг/кг/добу дві рідкісні пухлини в м'язах були виявлені у самок при максимальній дозі: в одному випадку це була рабдоміосаркома, в іншому — фібросаркома. Ця доза відповідала значенням системної експозиції (плазмова AUC0–24 год), у 16 разів перевищує величини експозиції у людини при пероральній дозі 80 мг. У дворічних досліджень канцерогенності у мишей при дозах аторвастатину 100, 200 і 400 мг/кг/добу було відзначено значуще підвищення частоти розвитку аденоми печінки при максимальній дозі у самців і карциноми печінки при максимальній дозі у самок. Ці випадки спостерігались при значенні плазмової AUC0 -24 год, приблизно в 6 разів перевищує величину експозиції у людини при пероральній дозі 80 мг.
In vitro аторвастатин не виявляв мутагенних або кластогенных властивостей в наступних тестах (з/без метаболічної активації): тест Еймса з Salmonella typhimurium і Escherichia coli, тест з гіпоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой і тест на хромосомні аберації на клітинах яєчника китайського хом'ячка. Не виявлено мутагенність in vivo микроядерном тесті у мишей.
У дослідженнях у щурів при дозах аторвастатину до 175 мг/кг (експозиція в 15 разів вище експозиції у людини) негативного впливу фертильність не виявлено. При введенні щурам аторвастатину у дозі 100 мг/кг/добу (в 16 разів вище AUC у людини при дозі 80 мг) протягом 3 міс зафіксовані аплазія і аспермія в придатках яєчка у 2 з 10 щурів; маса яєць була значно знижена при дозах 30 і 100 мг/кг і маса придатків була нижчою при дозі 100 мг/кг У самців щурів, які отримували аторвастатин в дозі 100 мг/кг/добу протягом 11 тижнів до спаровування, була знижена рухливість сперми і її концентрація, а кількість аномальних сперматозоїдів підвищено. Аторвастатин не чинив негативного впливу на параметри сперми і репродуктивні органи у собак, які отримували його в дозах 10, 40 і 120 мг/кг протягом 2 років.
Аторвастатин швидко всмоктується після прийому внутрішньо, ступінь абсорбції зростає пропорційно підвищенню дози, Cmax досягається протягом 1-2 ч. Абсолютна біодоступність — приблизно 14%, системна доступність щодо інгібування ГМГ-КоА-редуктази — приблизно 30%. Низька системна доступність обумовлена пресистемним метаболізмом у слизовій оболонці ШЛУНКОВО-кишкового тракту і/або «першому проходженні» через печінку. Середній об'єм розподілу аторвастатину — приблизно 381 л. Зв'язування з білками плазми становить ≥98%. Співвідношення рівнів кров/плазма дорівнює приблизно 0,25, що свідчить про слабке проникнення аторвастатину в еритроцити. У печінці аторвастатин екстенсивно метаболізується за участі ізоферменту CYP3A4 цитохрому P450 з утворенням орто - і парагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окислення. In vitro орто - та парагидроксилированные метаболіти чинять інгібуючу дію відносно ГМГ-КоА-редуктази, порівнянне з таким аторвастатину. Інгібуючий ефект у відношенні ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70% визначається активністю циркулюючих метаболітів. Аторвастатин та його метаболіти виводяться головним чином з жовчю після печінкового та/або внепеченочного метаболізму (не піддається вираженій кишково - печінкової рециркуляції). Т1/2 аторвастатину — 14 год Завдяки наявності активних метаболітів інгібуюча активність відносно ГМГ-КоА-редуктази зберігається близько 20 -30 ч. Менше 2% прийнятої внутрішньо дози аторвастатину визначається у сечі. Не виводиться в ході гемодіалізу.
Особливості фармакокінетики в окремих групах пацієнтів
У літніх людей плазмові концентрації аторвастатину вищим (приблизно 40% для Cmax і 30% - для AUC), ніж у дорослих пацієнтів молодого віку. Значення Cmax у жінок вище на 20%, AUC — на 10% (клінічного значення не має). Захворювання нирок не впливають на плазмові концентрації аторвастатину або його вплив на показники ліпідного обміну. У хворих алкогольним цирозом печінки концентрації аторвастатину значно підвищено: при порушенні функції печінки легкого ступеня вираженості (Child Pugh Class A) — у 4 рази (і C max, і AUC), при порушенні функції середнього ступеня вираженості (Child Pugh Class B) — Cmax в 16 разів, а AUC — в 11 разів вище норми.
Застосування речовини Аторвастатин Первинна гіперхолестеринемія (гетерозиготна сімейна і несімейна гіперхолестеринемія, за Фредриксоном тип IIa), комбінована (змішана) гіперліпідемія (за Фредриксоном типи IIb та III), дисбеталипопротеинемия (за Фредриксоном тип III) (як доповнення до дієти), сімейна ендогенна гіпертригліцеридемія (тип IV за Фредриксоном), резистентна до дієтичних методів лікування. Гомозиготная спадкова гіперхолестеринемія (як доповнення до гиполипидемической терапії, у т.ч. аутогемотрансфузії очищеної від ЛПНЩ крові). Захворювання серцево-судинної системи (у т. ч. у пацієнтів без клінічних проявів ІХС, але які мають підвищені фактори ризику її виникнення — вік старше 55 років, нікотинова залежність, артеріальна гіпертензія, генетична схильність), в т. ч. на тлі дисліпідемії — вторинна профілактика з метою зниження сумарного ризику смерті, інфаркту міокарда, інсульту, повторної госпіталізації з приводу стенокардії і необхідності в реваскуляризації. Протипоказання Гіперчутливість, захворювання печінки в активній стадії (у т. ч. активний хронічний гепатит, хронічний алкогольний гепатит), підвищення активності печінкових трансаміназ (більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми) неясного генезу, печінкова недостатність, цироз печінки будь-якої етіології, вагітність і період лактації.
Обмеження до застосування Захворювання печінки в анамнезі, тяжкі порушення електролітного балансу, ендокринні та метаболічні порушення, алкоголізм, артеріальна гіпотензія, тяжкі гострі інфекції (сепсис), неконтрольовані судоми, великі хірургічні втручання, травми, вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені).
Застосування при вагітності і годуванні грудьми Аторвастатин проходить через плаценту і досягає в печінці плоду рівня, еквівалентного рівня в плазмі матері. Аторвастатин не виявляв тератогенності у щурів при використанні в дозах до 300 мг/кг/добу і у кроликів при дозах до 100 мг/кг/добу. Ці дози створювали експозицію, у 30 (щури) і 20 (кролики) разів перевищує експозицію у людини (у перерахунку на площу поверхні тіла, в мг/м2).
У дослідженнях у щурів, що отримували аторвастатин в дозі 20, 100 і 225 мг/кг/добу з 7-го дня вагітності до 21 дня лактації, відзначалося зниження виживаності дитинчат при народженні, новонароджених, і дозрівання дитинчат самок, які отримували дози аторвастатину 225 мг/кг/добу. Зафіксовано зниження маси тіла на 4 і 21 день у дитинчат самок, які отримували аторвастатин в дозі 100 мг/кг/доб; зниження маси тіла при народженні, на 4, 21 і 91 день — при дозі 225 мг/кг/добу. Затримка розвитку відзначалася при дозі 100 мг/кг/добу (роторна активність) і 225 мг/кг/добу (переляк при звуках, порушення формування вушної раковини, час відкриття очей). Ці дози відповідають величинам AUC, у 6 (100 мг/кг) і 22 рази (225 мг/кг) перевищує AUC у людини при дозі 80 мг/добу. Рідкісні випадки вроджених аномалій спостерігалися після внутрішньоутробної експозиції інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази.
Холестерин і інші речовини, синтезовані з холестерину, важливі для розвитку плода (включаючи синтез стероїдів і клітинних мембран). Оскільки інгібітори ГМГ-КоА-редуктази знижують синтез холестерину і, можливо, синтез інших біологічно активних речовин — похідних холестерину, ці ЛЗ можуть чинити шкідливий ембріональний дію при прийомі вагітними жінками. У зв'язку з цим інгібітори ГМГ-КоА-редуктази протипоказані в період вагітності і грудного вигодовування.
Є одне повідомлення про важкою вродженою кісткової деформації, трахео-езофагеальній свище і анальної атрезії (VATER-асоціація) у дитини, яка народилася у матері, яка приймала ловастатин з декстроамфетамина сульфатом у I триместрі вагітності.
Безпека застосування аторвастатину у вагітних жінок не встановлена.
Категорія дії на плід FDA — Х.
Жінкам дітородного віку аторвастатин можна приймати тільки у разі використання ними надійних заходів контрацепції. Якщо хвора планує вагітність, вона повинна припинити прийом препарату принаймні за 1 місяць до запланованої вагітності. У разі настання вагітності в період лікування прийом аторвастатину слід негайно припинити. Пацієнтка повинна бути поінформована про можливий ризик для плода.
В експериментах на тваринах встановлено, що аторвастатин проникає в грудне молоко щурів. Рівні ЛЗ в плазмі та печінці годують дитинчат тварин становлять від таких у материнському молоці 50 і 40% відповідно.
Невідомо, секретується чи аторвастатин у грудне молоко у людини. Оскільки можливо серйозний негативний вплив на немовля при прийомі аторвастатину слід припинити грудне вигодовування.
Побічні дії речовини Аторвастатин У контрольованих клінічних випробуваннях (n=2502) менше 2% пацієнтів припинили лікування у зв'язку з побічними ефектами, викликаними аторвастатином. Найбільш частими небажаними ефектами, пов'язаними з прийомом аторвастатину, були запор, метеоризм, диспепсія та біль у животі.
З боку нервової системи і органів чуття: ≥2% — головний біль, астенічний синдром, інсомнія, запаморочення; <2% — нездужання, сонливість, жахливі сновидіння, амнезія, парестезії, периферична нейропатія, емоційна лабільність, порушення координації рухів, параліч лицьового нерва, гиперкинез, депресія, гіперестезія, амбліопія, сухість кон'юнктиви, порушення акомодації ока, крововилив в око, глаукома, шум у вухах, глухота, паросмія, втрата смакових відчуттів, збочення смаку.
З боку серцево-судинної системи: ≥2% — біль у грудях; <2% — серцебиття, вазодилатація, запаморочення, мігрень, постуральна гіпотензія, підвищення артеріального тиску, флебіт, аритмія, стенокардія, анемія, лімфаденопатія, тромбоцитопенія.
З боку респіраторної системи: ≥2% — синусит, фарингіт, бронхіт, риніт; <2% — пневмонія, диспное, бронхіальна астма, носова кровотеча.
З боку органів ШКТ: ≥2% — біль у животі, запор або діарея, диспепсія, метеоризм, нудота; <2% — анорексія або підвищення апетиту, сухість у роті, відрижка, дисфагія, блювання, стоматит, езофагіт, ерозивно-виразкові ураження слизової оболонки порожнини рота, гастроентерит, гастрит, ентерит, коліт, хейліт, виразка дванадцятипалої кишки, виразка шлунка, панкреатит, жовчна коліка, холестатична жовтяниця, порушення функції печінки, гепатит, ректальна кровотеча, мелена, кровоточивість ясен, тенезми.
Інші: ≥2% — інфекції, випадкова травма, грипоподібний синдром, біль у спині; <2% — підвищена температура тіла, фотосенсибілізація, підвищення маси тіла, збільшення молочних залоз, гіперглікемія, гіпоглікемія, підвищення сироваткової креатинфосфокінази, ЛФ, підвищення АЛТ або АСТ, загострення подагри.
Побічні ефекти, зазначені у постмаркетингових дослідженнях при терапії аторвастатином: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, бульозні висипання (у т. ч. багатоформна ексудативна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз), рабдоміоліз, розрив сухожилля.
Взаємодія Ризик розвитку міопатії при лікуванні статинами збільшується при їх використанні у комбінації з циклоспорином, фібратами, еритроміцином, нікотиновою кислотою в липидоснижающих дозах, сильними інгібіторами CYP3A4 (у т. ч. кларитроміцином, інгібіторами ВІЛ-протеази, ітраконазолом).
При використанні аторвастатину у поєднанні з інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад циклоспорином, макролідними антибіотиками — еритроміцином і кларитроміцином; ітраконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази) можуть підвищуватися плазмові концентрації аторвастатину (метаболізм аторвастатину здійснюється за участю CYP3A4); слід виявляти особливу обережність при використанні аторвастатину в поєднанні з вищезазначеними засобами (див. «Особливі вказівки»).
При комбінованому застосуванні аторвастатину в дозі 40 мг та ітраконазолу в дозі 200 мг 1 раз на день було виявлено збільшення AUC аторвастатину в 3 рази порівняно з AUC при монотерапії.
Одночасне застосування аторвастатину з інгібіторами протеаз (лопінавір/ритонавір, ритонавір/саквінавір) супроводжувалося збільшенням концентрації аторвастатину в плазмі крові. При одночасному застосуванні аторвастатину в дозі 40 мг і комбінації лопінавір ритонавір (у дозі 400/100 мг 2 рази на день) було виявлено збільшення AUC аторвастатину в 5,9 рази у порівнянні з AUC при монотерапії. При застосуванні аторвастатину в дозі 40 мг з комбінацією ритонавір саквінавір (в дозі 400/400 мг 2 рази на день) його AUC збільшувалася в 3,9 рази.
Антациди знижують концентрацію аторвастатину на 35% (вплив на вміст холестерину ЛПНЩ не змінюється).
При повторному прийомі дигоксину та аторвастатину Css дигоксину збільшується приблизно на 20% (за хворими необхідно спостереження).
При одночасному застосуванні аторвастатину і пероральних контрацептивів AUC норетиндрону і етинілестрадіолу збільшується приблизно на 30 і 20% (цей ефект слід враховувати при виборі перорального контрацептиву для жінок, що одержує аторвастатин).
При одночасному прийомі з еритроміцин (інгібітор CYP3A4) плазмова концентрація аторвастатину збільшується приблизно на 40%. Гіполіпідемічний ефект комбінації аторвастатину з колестиполом перевершує такий для кожного препарату окремо. Одночасне застосування з ЛЗ, що знижують концентрацію або активність ендогенних стероїдних гормонів (у т. ч. кетоконазол, спіронолактон, циметидин), збільшує ризик зниження вироблення ендогенних стероїдних гормонів (слід дотримуватися обережності).
При одночасному прийомі всередину аторвастатину і суспензії, яка містить магнію і алюмінію гідроксид, концентрації аторвастатину в плазмі знижувалися приблизно на 35%, однак ступінь зменшення рівня холестерину/ЛПНЩ при цьому не змінювалася.
Передозування Лікування: симптоматична та підтримуюча терапія. Специфічного антидоту немає. Гемодіаліз неефективний.
Спосіб застосування та дози Внутрішньо, незалежно від прийому їжі. Рекомендована початкова доза для дорослих — 10 мг 1 раз на добу. Далі дозу підбирають індивідуально. Дозу можна підвищувати кожні 4 тижні до максимальної — 80 мг/добу.
Запобіжні заходи речовини Аторвастатин Перед початком і весь період лікування потрібно дотримуватися стандартної гіпохолестеринемічної дієти.
Порушення функції печінки. Застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази для зниження рівня ліпідів в крові може призводити до зміни біохімічних показників, що відображають функцію печінки. При проведенні клінічних випробувань у пацієнтів, які отримували аторвастатин, частота стійкого підвищення рівня трансаміназ в сироватці (більше ніж у 3 рази вище рівня верхньої межі норми, що спостерігається у 2 чи більше випадках) становила 0,7%. Частота цих порушень при дозах 10, 20, 40 і 80 мг була 0,2; 0,2; 0,6 і 2,3%. У одного пацієнта розвинулася жовтяниця. Функцію печінки необхідно контролювати перед початком лікування, через 6 тижнів, 12 тижнів після початку прийому препарату і після кожного підвищення дози, а також періодично, наприклад, кожні 6 міс. Зміна активності ферментів печінки звичайно спостерігається протягом перших 3 міс після початку терапії. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення рівня трансаміназ, повинні знаходитися під контролем до повернення рівня ферментів до норми. У тому випадку, якщо значення АЛТ або АСТ більш ніж у 3 рази перевищують рівень верхньої допустимої межі, рекомендується знизити дозу або припинити лікування.
Вплив на м'язи. У ряді випадків на тлі лікування аторвастатином у пацієнтів відмічалася міалгія, не приводила до ускладнень. Пацієнти з дифузною міалгією, млявістю або слабкістю м'язів і/або суттєвим підвищенням креатинфосфокінази являють собою групу ризику щодо розвитку міопатії (визначається як біль у м'язах з супутнім підвищенням рівня креатинфосфокінази більше ніж у 10 разів порівняно з верхньою межею норми). При розвитку міопатії (або припущенні про її наявності) необхідно визначати активність креатинфосфокінази; якщо значне підвищення її рівня, що зберігається, рекомендується понизити дозу або відмінити аторвастатин.
При призначенні поєднаної терапії аторвастатину з циклоспорином, похідними фіброєвої кислоти, еритроміцином, кларитроміцином, імунодепресантами та протигрибковими препаратами азолової структури, а також нікотиновою кислотою в дозах, що викликають зниження рівня ліпідів, необхідно зіставляти потенційну користь і ступінь ризику та здійснювати спостереження за пацієнтами, у яких з'являються ознаки або симптоми м'язових болю, млявості або слабкості, особливо протягом перших місяців лікування та при підвищенні дози будь-якого з препаратів.
Препарат повинен бути негайно скасований при появі ознак та наявності факторів ризику розвитку гострої ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад гострої важкої інфекції, артеріальної гіпотензії, великого хірургічного втручання, травми, тяжких метаболічних та ендокринних порушень, а також порушень електролітного балансу).
Необхідно негайно звернутися до лікаря при появі непояснених болю або слабкості у м'язах, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням та лихоманкою.
