Арава 10мг №30 таблетки

ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ
Базисний противоревматический препарат. Чинить антипроліферативну, імуномодулюючу (імуносупресивну) і протизапальну дію. Активний метаболіт лефлуномида А771726 інгібує фермент дегидрооротат-дегидрогеназу і чинить антипроліферативну дію. А771726 in vitro гальмує викликану мітогенами проліферацію і синтез ДНК Т-лімфоцитів. Антипроліферативна активність А771726 проявляється, мабуть, на рівні біосинтезу піримідину, оскільки додавання в клітинну культуру уридина усуває гальмівну дію метаболіту А771726. З використанням радіоізотопних лігандів показано, що А771726 вибірково зв'язується з ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чим пояснюється його властивість інгібувати цей фермент і проліферацію лімфоцитів на стадії G1. Проліферація лімфоцитів є одним з ключових етапів розвитку ревматоїдного артриту.

Одночасно А771726 гальмує експресію рецепторів до інтерлейкіну-2 (CB-25) і антигенів ядра Ki-67 та PCNA, пов'язаних з клітинним циклом.

Терапевтична дія лефлуномида було показано на декількох експериментальних моделях аутоімунних захворювань, включаючи ревматоїдний артрит.

Лефлуномід зменшує симптоми і уповільнює прогресування ураження суглобів при активній формі ревматоїдного артриту і псоріатичного артриту.

Терапевтичний ефект зазвичай проявляється через 4-6 тижнів і може наростати в подальшому на протязі 4-6 міс. ФАРМАКОКІНЕТИКА
Всмоктування і розподіл

При прийомі внутрішньо абсорбується від 82% до 95% препарату. Лефлуномід можна приймати разом з їжею. Лефлуномід швидко перетворюється у свій активний метаболіт А771726 (первинний метаболізм у кишковій стінці і метаболізму при "першому проходженні" через печінку). У плазмі, сечі або калі були помічені лише слідові кількості незміненого лефлуномида. Єдиним визначеним метаболітом є А771726, відповідальний за основні властивості препарату in vivo.

Після одноразово прийнятої дози Cmax А771726 визначається через 1-24 ч. З-за дуже тривалого T1/2 А771726 (близько 2 тижнів) використовувалася навантажувальна доза 100 мг на день протягом 3-х днів. Це дозволило швидко досягти рівноважного стану плазмової концентрації А771726. Без навантажувальної дози для досягнення Css знадобився б 2-місячний прийом препарату. У дослідженнях з багаторазовим призначенням препарату фармакокінетичні параметри А771726 були дозозалежними в діапазоні доз від 5 до 25 мг. У цих дослідженнях клінічний ефект був тісно пов'язаний з плазмовою концентрацією А771726 і добовою дозою лефлуномида. При добовій дозі 20 мг середні плазмові концентрації A771726 при рівноважному стані мали значення 35 мкг/мл

В плазмі відбувається швидке зв'язування А771726 з альбумінами. Незв'язана фракція А771726 становить приблизно 0.62%. Зв'язування А771726 більш вариабельно і дещо знижується у хворих на ревматоїдний артрит або хронічною нирковою недостатністю.

Метаболізм

Лефлуномід метаболізується до одного головного (А771726) та кілька другорядних метаболітів, включаючи 4 - трифлуорометилаланин. Біотрансформація лефлуномида в А771726 і подальший метаболізм самого А771726 контролюються декількома ферментами і відбуваються в мікросомальних і інших клітинних, фракціях. Дослідження взаємодії з циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому Р450) і рифампіцином (неспецифічним індуктором цитохрому Р450) показали, що in vivo CYP-ензими залучені в метаболізм лефлуномида тільки в незначній мірі.

Виведення

Виведення А771726 з організму повільне і характеризується кліренсом 31 мл/год. Лефлуномід виводиться з калом (ймовірно за рахунок біліарної екскреції) і з сечею. T1/2 становить близько 2 тижнів.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Фармакокінетика А771726 у пацієнтів, які перебувають на хронічному амбулаторному перитонеальному діалізі, подібна до такої у здорових добровольців.

Більш швидке виведення А771726 спостерігається у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, що пов'язано не з екстракцією препарату в диализат, а витіснення його зі зв'язку з білком. Хоча кліренс А771726 збільшується приблизно в 2 рази, кінцевий T1/2 є подібною до такої у здорових осіб, оскільки одночасно збільшується Vd.

Дані щодо фармакокінетики препарату у хворих з печінковою недостатністю відсутні.

Фармакокінетика в осіб молодше 18 років не вивчалася.

У пацієнтів похилого віку (65 років і більше) фармакокінетичні дані приблизно відповідають середній віковій групі.
ДОЗУВАННЯ
Застосування препарату повинно починатися під наглядом лікаря, який має досвід лікування ревматоїдного артриту і псоріатичного артриту.

При ревматоїдному артриті на початку лікування препарат призначають у навантажувальній дозі 100 мг (у формі таблеток 100 мг) 1 раз/добу протягом 3 днів. Проте виключення застосування навантажувальної дози може знизити ризик розвитку побічних реакцій (особливо з боку ШКТ і вплив на активність печінкових ферментів у крові). Рекомендована підтримуюча доза становить 20 мг 1 раз/добу. При прийомі підтримуючої дози 20 мг 1 раз/добу з початку лікування (тобто без прийому навантажувальної дози) ефективність препарату при ревматоїдному артриті не зменшувалася. У разі поганої переносимості дози 20 мг можливе зниження дози до 10 мг 1 раз/добу (у формі таблеток 10 мг або 20 мг).

При псоріатичному артриті на початку лікування препарат призначають у навантажувальній дозі 100 мг 1 раз/добу протягом 3 днів. Підтримуюча доза становить 20 мг 1 раз/добу.

При обох показаннях терапевтичний ефект зазвичай проявляється через 4 тижні і може наростати в подальшому до 4 - 6 місяців. Терапія зазвичай проводиться протягом тривалого часу.

Не потребують корекції дози для пацієнтів старше 65 років.

Наявного в даний час досвіду недостатньо, щоб дати спеціальні рекомендації щодо режиму дозування у пацієнтів з порушенням функції нирок. Слід враховувати, що активний метаболіт лефлуномида A771726 має високу спорідненість до білків.

Пацієнти з порушеннями функції печінки: рекомендації з корекції дози або відміні препарату залежно від вираженості або стійкості підвищення активності АЛТ на тлі прийому препарату наведено в розділі "Особливі вказівки".
ПЕРЕДОЗУВАННЯ
Симптоми: повідомляється про хронічного передозування препарату у пацієнтів, які отримували лефлуномід у дозі до 5 разів перевищує рекомендовану добову дозу, а також повідомлення про гостре передозування у дорослих і дітей. У більшості випадків не повідомлялося про розвиток небажаних явищ. Виникають небажані явища були порівнянні з профілем безпеки лефлуномида. Найбільш часто відзначалися діарея, болі в животі, лейкопенія, анемія, підвищення показників функціонального стану печінки.

Лікування: у разі передозування або токсичності рекомендується приймати колестирамін або активоване вугілля, щоб прискорити очищення організму. Колестирамін, приймається трьома здоровими добровольцями перорально по 8 г 3 рази протягом 24 год, знизив рівень вмісту А771726 у плазмі крові приблизно на 40% через 24 годин і на 49-65% через 48 год.

Показано, що введення активованого вугілля (порошку, перетвореного в суспензію) перорально або через шлунковий зонд (50 г кожні 6 год протягом доби) зменшило концентрацію активного метаболіту А771726 в плазмі на 37% протягом 24 годин і на 48% через 48 год.

Можливе повторення процедури "відмивання" за клінічними показаннями.

Дослідження з гемодіалізом і хронічним амбулаторним перитонеальним діалізом вказують, що головний метаболіт А771726 не виводиться при діалізі.
ЛІКАРСЬКА ВЗАЄМОДІЯ
Посилення побічних реакцій може мати місце у разі недавнього або супутнього застосування гепатотоксичних (включаючи алкоголь) або гематотоксических та імуносупресивних препаратів або коли прийом цих препаратів починають після лікування лефлуномидом без процедури "відмивання".

Не було виявлено жодної фармакокінетичної взаємодії між лефлуномидом (10-20 мг/добу) і метотрексатом (10-25 мг/тиж.). Однак у деяких (у 5 з 30) пацієнтів з ревматоїдним артритом при одночасному прийомі лефлуномида (10 - 20 мг на добу) та метотрексату (10-25 мг на тиждень) спостерігалось 2-3-кратне підвищення активності печінкових ферментів у крові, а в інших 5 пацієнтів спостерігалося більш, ніж 3-кратне підвищення активності печінкових ферментів у крові. У всіх випадках ці явища зникали, в одних при продовженні прийому обох препаратів, а в інших після припинення прийому лефлуномида. Пацієнтам, які отримують лефлуномід, не рекомендується призначати колестирамін або активоване вугілля, оскільки це призводить до швидкого і значного зниження концентрації А771726 (активного метаболіту лефлуномида) в плазмі крові. Вважається, що це обумовлено порушенням кишково-печінкової рециркуляції А771726 та/або порушенням його шлунково-кишкового діалізу.

Якщо пацієнт вже приймає НПЗЗ та/або кортикостероїди, їх можна продовжувати приймати після початку лікування лефлуномидом.

Ферменти, що беруть участь у метаболізмі лефлуномида та його метаболітів, точно не відомі. Дослідження in vivo його взаємодії з циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому Р450) показало відсутність істотної взаємодії. Після супутнього введення одноразової дози лефлуномида суб'єктам, які одержували багаторазові дози рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому Р450), Cmax А771726 зросли приблизно на 40%, тоді як AUC суттєво не змінилася. Механізм цього ефекту не ясний.

Дослідження in vitro показали, що А771726 пригнічує активність ізоферменту CYP2C9. Лікарськими препаратами, що метаболізуються за участі ізоферменту CYP2C9, є фенітоїн, толбутамід, варфарин та багато НПЗЗ. У клінічних дослідженнях не спостерігалося ніяких проблем при спільному введенні лефлуномида і НПЗЗ (метаболізуються CYP2C9). З особливою обережністю слід застосовувати препарат Арава з іншими препаратами, що метаболізуються CYP2C9 (фенітоїн, варфарин, толбутамід). Повідомлялося про збільшення протромбінового часу при одночасному застосуванні лефлуномида з варфарином.

У дослідженні, в якому лефлуномід давали здоровим добровольцям жіночої статі спільно з трифазними пероральними контрацептивами, що містять 30 мкг етинілестрадіолу, ніякого зниження контрацептивного ефекту не відмічено, а фармакокінетика А771726 повністю укладалася в передбачений діапазон.

В даний час немає даних щодо сумісного застосування лефлуномида з протималярійними препаратами, використовуваними в ревматології (хлорохін і гідроксихлорохін), препаратами золота (в/м або перорально), D-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імунодепресивними лікарськими засобами (за винятком метотрексату). Невідомий ризик, пов'язаний з проведенням комплексної терапії, особливо при тривалому лікуванні. Оскільки такого роду терапія може призвести до розвитку додаткової або навіть синергічно токсичності (гепато - або гематоксичности), комбінації цього препарату з іншими базисними препаратами (наприклад, метотрексатом) небажані. Нещодавнє супутнє або наступне використання потенційно миелотоксичных коштів може бути пов'язане з більшим ступенем ризику гематологічних реакцій. Імунодепресанти підвищують ризик розвитку інфекцій, а також злоякісних, особливо лімфопроліферативних захворювань.

Вакцинація

Немає жодних клінічних даних щодо ефективності і безпеки вакцинації в умовах терапії лефлуномидом. Тим не менш, не рекомендується проводити вакцинацію живими вакцинами. При плануванні вакцинації живими вакцинами після відміни препарату Арава слід враховувати тривалий T1/2 лефлуномида.
ВАГІТНІСТЬ ТА ЛАКТАЦІЯ
Клінічних досліджень з оцінки лефлуномида у вагітних жінок не проводилося. Однак А771726 має тератогенну дію у тварин (щури, кролі) і може чинити шкідливий вплив на плід у людини.

Лефлуномід протипоказаний вагітним або жінкам дітородного віку, які не користуються надійної контрацепцією при лікуванні лефлуномидом і якийсь час після цього лікування (період очікування або скорочений період "відмивання"; див. нижче). Необхідно переконатися у відсутності вагітності до початку лікування лефлуномидом.

Пацієнтів необхідно інформувати, що як тільки настає затримка менструації або якщо є інша причина припускати настання вагітності, вони повинні негайно повідомити про це лікаря, щоб зробити тест на вагітність; у разі позитивного тесту на вагітність лікар повинен обговорити з хворої можливий ризик, якому піддається дана вагітність. Можливо, що швидке зниження рівня вмісту активного метаболіту в крові за допомогою описаної нижче процедури виведення препарату допоможе при першій затримці менструації знизити ризик, якому піддається плід з боку лефлуномида.

При прийомі з необережності лефлуномида в I триместрі вагітності у пацієнток з ревматоїдним артритом з подальшою відміною препарату і проведення процедури "відмивання" з колестираміном (див. нижче) значущі вади розвитку були виявлені у 5.4% живих новонароджених у порівнянні з 4.2% таких у групі жінок з ревматоїдним артритом, які не брали лефлуномід і 4.2% таких у групі здорових вагітних жінок, які не приймали лефлуномід.

Жінкам, які приймають лефлуномід і бажають завагітніти, рекомендується дотримуватися одного з нижченаведених процедур, щоб бути впевненими в тому, що плід не буде схильний до впливу токсичних концентрацій А771726 (контрольна концентрація нижче 0.02 мг/л), т. к. за наявними даними концентрація активного метаболіту в плазмі менше 0,02 мг/л (0.02 мкг/мл) передбачає мінімальний тератогенний ризик.

Період очікування

Можна очікувати, що концентрація А771726 у плазмі крові може бути вище 0.02 мг/л протягом тривалого періоду. Вважається, що його концентрація може стати менше 0.02 мг/л через 2 роки після припинення лікування лефлуномидом.

Перший раз концентрація А771726 у плазмі крові виміряється після закінчення дворічного періоду очікування.

Після цього необхідно виміряти концентрацію А771726 у плазмі крові, як мінімум, через 14 днів.

Процедура "відмивання"

Після припинення лікування лефлуномидом:

— колестирамін 8 р призначають 3 рази на добу протягом 11 днів;

— в якості альтернативи 50 г активованого вугілля, подрібненого в порошок, призначають 4 рази на добу протягом 11 днів.

Незалежно від обраної процедури "відмивання" необхідно провести перевірку двома окремими тестами з інтервалом щонайменше 14 днів і почекати півтора місяця з того моменту, коли концентрація препарату в плазмі вперше буде зафіксовано нижче 0.02 мг/л, до моменту запліднення.

Необхідно проінформувати жінок дітородного віку про те, що повинно пройти 2 роки після припинення лікування лефлуномидом, перш ніж вони можуть намагатися завагітніти. Якщо 2-річний період очікування при надійній контрацепції здається необґрунтованим, можна порадити провести процедуру "відмивання" в профілактичних цілях. І колестирамін, і активоване вугілля можуть впливати на абсорбцію естрогенів і прогестагенового, тому надійні пероральні протизаплідні засоби не дають стовідсоткової гарантії в період "відмивання" за допомогою колестираміну або активованого вугілля. Рекомендується використовувати альтернативні методи контрацепції.

В експериментальних дослідженнях на тваринах показано, що лефлуномід або його метаболіти виділяються з грудним молоком. Тому жінкам у період грудного вигодовування не слід призначати лефлуномід.

Залежно від важливість лікування для матері, слід вирішити, чи буде проводитися грудне вигодовування або буде розпочато лікування лефлуномидом, при якому від грудного вигодовування слід відмовитися.
ПОБІЧНІ ДІЇ
Визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (> 1/10), часто (>1/100, але < 1/10), нечасто (> 1/1000, але < 1/100), рідко (> 1/10 000, але < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (на основі наявних даних оцінити частоту не представляється можливим).

З боку серцево-судинної системи: часто - підвищення артеріального тиску.

З боку травної системи: часто - діарея, нудота, блювання, анорексія, ураження слизової оболонки ротової порожнини (наприклад, афтозний стоматит, виразки слизової оболонки порожнини рота), болі в животі, підвищення активності печінкових трансаміназ (особливо АЛТ, рідше - ГГТ і ЩФ), гіпербілірубінемія; нечасто - порушення смакових відчуттів; рідко - гепатит, жовтяниця/холестаз; дуже рідко - панкреатит, тяжкі ураження печінки, такі як печінкова недостатність, гострий некроз печінки, які можуть бути фатальними.

З боку дихальної системи: рідко - інтерстиціальні захворювання легень (включаючи інтерстиціальний пневмоніт), з можливим летальним результатом.

З боку обміну речовин: часто - слабка підвищення КФК, зниження маси тіла; нечасто - гіпокаліємія, слабка гіперліпідемія, незначна гіпофосфатемія; частота невідома - незначне підвищення рівня ЛДГ, гипоурикемия за рахунок урикозуричного ефекту.

З боку нервової системи: часто - головний біль, запаморочення, парестезія; нечасто - занепокоєння; дуже рідко - периферична невропатія.

З боку кістково-м'язової системи: частота невідома - тендосиновіт і розрив сухожиль (причинний зв'язок з лікуванням лефлуномидом не встановлена).

З боку шкіри і підшкірних тканин: часто - посилене випадання волосся, екзема, свербіж, сухість шкірних покривів; дуже рідко - токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона (на справжній момент причинний зв'язок з лікуванням лефлуномидом встановити не вдалося, але вона не може бути виключена); частота невідома - шкірний червоний вовчак, пустульозний псоріаз або загострення псоріазу.

Алергічні реакції: часто - легка макуло-папульозний висип та інші види висипу; нечасто - кропив'янка; дуже рідко - серйозні анафілактичні/анафілактоїдні реакції, васкуліт, у т. ч. шкірний некротизуючий васкуліт (за основного захворювання причинний зв'язок з лікуванням лефлуномидом не може бути встановлена).

З боку системи кровотворення: часто - лейкопенія (лейкоцити > 2000/мкл); нечасто - анемія, незначна тромбоцитопенія (тромбоцити < 100 000/ мкл); рідко - панцитопенія (очевидно за рахунок антипроліферативного дії), лейкопенія (лейкоцити < 2000/мкл), еозинофілія; дуже рідко - агранулоцитоз. Нещодавнє супутнє або наступне застосування потенційно миелотоксичных препаратів може бути асоційоване з більшим ступенем ризику гематологічних ефектів.

З боку статевої системи: частота невідома - незначне зниження концентрації сперми, загальної кількості сперматозоїдів та їх рухливості.

Інфекційні та паразитарні захворювання: рідко - розвиток тяжких інфекцій і сепсису, які можуть бути фатальними. Лікарські препарати з імуносупресивний дією можуть робити пацієнта більш сприйнятливим до інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції. Може незначно зрости частота виникнення риніту, бронхіту та пневмонії.

Доброякісні, злоякісні та непоточнені новоутворення: відомо, що при використанні деяких імуносупресивних препаратів збільшується ризик малігнізації, особливо ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань.

Загальні реакції: часто - астенія.
УМОВИ І ТЕРМІНИ ЗБЕРІГАННЯ
Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°С. Термін придатності - 3 роки. СВІДЧЕННЯ
— в якості базисного препарату для лікування дорослих хворих з активною формою ревматоїдного артриту з метою зменшення симптомів захворювання і затримки розвитку структурних пошкоджень суглобів;
— активна форма псоріатичного артриту.
ПРОТИПОКАЗАННЯ
— порушення функції печінки;
— тяжкі імунодефіцитні стани (в т. ч. СНІД);
— виражені порушення кістково-мозкового кровотворення або виражена анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія внаслідок інших причин (окрім ревматоїдного артриту та псоріатичного артриту);
— важкі, неконтрольовані інфекції;
— ниркова недостатність середнього та тяжкого ступеня (з-за малого досвіду клінічного застосування);
— виражена гіпопротеїнемія (у т.ч. при нефротичному синдромі);
— вагітність;
— період лактації (період грудного вигодовування);
— дітородний вік у жінок, що не збираються або можуть користуватися надійними засобами контрацепції в період лікування лефлуномидом, і потім до тих пір, поки плазмовий рівень активного метаболіту залишається вище 0.02 мг/л;
— чоловіки, які збираються зачати дитину (вони повинні бути попереджені про можливий несприятливий вплив лефлуномида на сперматозоїди майбутнього батька) (Під час лікування лефлуномидом необхідно використовувати надійні способи контрацепції);
— вік пацієнтів менше 18 років (відсутність даних щодо ефективності та безпеки у цій групі хворих);
— підвищена чутливість до компонентів препарату.

З обережністю:
— пацієнти з інтерстиціальними захворюваннями легень (підвищений ризик розвитку інтерстиціального ураження легень);
— пацієнти анемією, лейкопенією, тромбоцитопенією та порушеннями кістковомозкового кровотворення в анамнезі; пацієнти, що недавно отримували або отримують одночасно з лефлуномидом лікарські препарати з імуносупресивний або гематотоксическим дією; пацієнти з не пов'язаними з ревматоїдним артритом значущими відхиленнями від норми гематологічних показників до початку лікування лефлуномидом (потрібно частий гематологічний контроль);
— вік понад 60 років, одночасне застосування інших нейротоксичних препаратів і цукровий діабет (підвищений ризик розвитку периферичної невропатії);
— ниркова недостатність легкого ступеня (КК менше 80 мл/хв, але більш 50 мл/хв) (обмежений досвід клінічного застосування).
ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ
Препарат Арава можна призначати тільки після ретельного медичного обстеження.
Перед початком лікування препаратом Арава необхідно пам'ятати про можливе збільшення кількості побічних ефектів у пацієнтів, які раніше отримували інші базисні засоби для лікування ревматоїдного артриту, які мають гепато - і гематотоксическим дією.
Активний метаболіт лефлуномида А771726, характеризується тривалим T1/2 (від 1 до 4 тижнів), тому навіть при припиненні лікування лефлуномидом можуть виникнути або зберігатися серйозні небажані ефекти (наприклад, гепатотоксичність, гематотоксичність або тяжкі імунологічні/алергійні реакції). Якщо розвивається серйозна побічна реакція, або якщо необхідно швидке виведення з організму А771726 з якоїсь іншої причини, слід призначити колестирамін або активоване вугілля, як описано в розділі "Вагітність та лактація", і при клінічній необхідності продовжити або повторити прийом одного з них.
При підозрі на тяжкі імунологічні/алергійні реакції типу синдрому Стівенса-Джонсона або синдрому Лайєлла для досягнення швидкого і ефективного очищення організму від цього метаболіту може знадобитися більш тривале застосування колестираміну або активованого вугілля.
Внаслідок тривалого T1/2 активного метаболіту лефлуномида А771726 при переході на приймання іншого базисного препарату (наприклад, метотрексату) після лікування лефлуномидом необхідно проводити процедуру "відмивання".
Реакції з боку печінки
Оскільки активний метаболіт лефлуномида А771726 має високу спорідненість до білків, метаболізується в печінці та виводиться з жовчю, а також може надавати гепатотоксична дія застосування лефлуномида у пацієнтів з порушенням функції печінки протипоказано. У пацієнтів із захворюваннями печінки застосування лефлуномида не рекомендується.
Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку тяжкого ураження печінки, в окремих випадках із смертельними наслідками, при лікуванні лефлуномидом. Більшість цих випадків спостерігалося протягом перших 6 місяців терапії. Хоча не встановлено причинний взаємозв'язок цих небажаних явищ з лефлуномидом, і в більшості випадків було декілька додаткових підозрілих факторів, точне виконання рекомендацій з контролю лікування вважається обов'язковим.

Необхідно визначати активність АЛТ в крові до початку терапії препаратом Арава, потім, принаймні, 1-2 рази на місяць протягом перших 6 місяців лікування і згодом через кожні 6-8 тижнів.

Рекомендації щодо корекції режиму дозування або припинення прийому препарату залежно від вираженості та стійкості підвищення активності АЛТ

При підтвердженому 2-3-кратному перевищенні ВМН активності АЛТ зниження дози з 20 мг до 10 мг на добу може дозволити продовжити прийом лефлуномида за умови ретельного контролю цього показника.

Якщо при цьому підвищення активності АЛТ в 2-3 рази вище ВМН зберігається або якщо є непідтверджений підйом активності АЛТ, перевищує ВМН більш ніж в 3 рази, прийом лефлуномида слід припинити. Для більш швидкого зниження концентрації А771726 слід призначити колестирами або активоване вугілля за схемою "відмивання" (як описано в розділі "Вагітність і лактація").

На тлі застосування препарату Арава пацієнтам рекомендується утримуватись від вживання алкоголю з-за можливого додаткового гепатотоксичної дії.

Реакції з боку системи кровотворення

У пацієнтів з раніше містилися анемією, лейкопенією та/або тромбоцитопенією, а також у пацієнтів з порушеннями функції кісткового мозку або з ризиком пригнічення функції кісткового мозку зростає ризик виникнення гематологічних порушень.

Повний клінічний аналіз крові (включаючи визначення лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів) слід проводити до початку терапії лефлуномидом, а також 1-2 рази на місяць протягом перших 6 місяців лікування і потім кожні 6-8 тижнів.

Частий контроль гематологічних показників (загальний аналіз крові, включаючи лейкоцитарну формулу і кількість тромбоцитів) повинен проводитись у таких випадках:

- у пацієнтів з нещодавно або одночасно приймають імуносупресивні або гематотоксичные препарати, а також при прийомі цих препаратів після закінчення лікування лефлуномидом без періоду "відмивання";

- у пацієнтів з наявністю в анамнезі відповідних відхилень з боку крові;

- у пацієнтів з відповідними змінами в аналізах крові до початку лікування, не пов'язаними із запальними захворюваннями суглобів.

У разі розвитку серйозних гематологічних реакцій, включаючи панцитопенію, необхідно припинити прийом препарату Арава і будь-якого іншого супутнього препарату, переважної костномозговое кровотворення, і почати процедуру "відмивання".

Незважаючи на відсутність клінічних даних, через потенційної можливості імуносупресії, прийом лефлуномида не рекомендований пацієнтам, які мають такі захворювання:
- важкий імунодефіцит (наприклад, СНІД);
- виражене порушення функції кісткового мозку;
- тяжкі інфекції.

Спільне застосування з іншими видами лікування
В даний час ще немає відомостей щодо спільного застосування лефлуномида з протималярійними препаратами, використовуваними в ревматології (наприклад, хлорохіном і гидроксихлорохином), що вводяться в/м або призначаються перорально препаратами золота, D-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імунодепресивними засобами (за винятком метотрексату). Невідомий ризик, пов'язаний з призначенням комплексної терапії, особливо при тривалому лікуванні. Оскільки такого роду терапія може призвести до розвитку додаткової або навіть синергічно токсичності (наприклад, гепато - або гематотоксичності), комбінації цього препарату з іншими базисними препаратами (наприклад, метотрексатом) не бажані.

Перехід на інші види лікування

Оскільки лефлуномід довго зберігається в організмі, перехід на застосування іншого препарату базисної терапії (наприклад, метотрексату) без проведення процедури "відмивання" може збільшити можливість виникнення додаткового ризику навіть через тривалий час після переходу (наприклад, кінетичне взаємодія, органотоксичность).

Аналогічним чином нещодавнє лікування гепато - або гематотоксичными препаратами (наприклад, метотрексатом) може призвести до збільшення кількості побічних явищ, тому, починаючи лікування лефлуномидом, необхідно ретельно розглянути всі позитивні та негативні аспекти, пов'язані з прийомом даного препарату.

Дерматологічні реакції

При розвитку виразкового стоматиту препарат слід відмінити.

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки виникнення синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу у пацієнтів, які отримували лефлуномід. У разі виникнення шкірних реакцій та/або реакцій з боку слизових оболонок слід відмінити прийом препарату Арава і негайно почати процедуру "відмивання". Необхідно досягти повного виведення препарату з організму. У таких випадках повторне призначення препарату протипоказане.

Інфекційні ускладнення

Відомо, що препарати, подібні лефлуномиду і володіють імуносупресивними властивостями роблять хворих більш чутливими до різного роду інфекцій (включаючи опортуністичні грибкові інфекції). Виникли інфекційні захворювання протікають, як правило, важко і вимагають раннього та інтенсивного лікування. При розвитку тяжкого інфекційного процесу може знадобитися відміна препарату і проведення процедури "відмивання".

Необхідно спостерігати за пацієнтами з туберкулінової реактивністю з-за ризику активації туберкульозу.

Реакції з боку дихальної системи

При терапії лефлуномидом були відзначені поодинокі випадки інтерстиціального легеневого процесу. Ризик виникнення зростає у пацієнтів з наявністю в анамнезі інтерстиціальних захворювань легенів. Інтерстиціальні захворювання легень є захворюваннями з потенційним летальним результатом, який може статися гостро біля отримують лікування хворих. Такі симптоми, як кашель і диспное можуть служити причиною припинення терапії.

Периферична невропатія

Були повідомлення про випадки периферичної невропатії у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Арава, яка у більшості пацієнтів після припинення прийому препарату дозволялася, але у деяких пацієнтів симптоми зберігалися.

Вік старше 60 років, супутній прийом нейротоксичних препаратів і цукровий діабет можуть підвищувати ризик периферичної невропатії. При розвитку периферичної невропатії у пацієнта, який отримує препарат Арава, слід розглянути питання про припинення лікування цим препаратом і проведенні процедури виведення препарату, описаної в розділі "Вагітність та лактація".

Артеріальний тиск

Перед початком терапії та періодично під час лікування слід контролювати АТ, т. к. під час лікування лефлуномидом можливо його підвищення.

Взаємодія

Необхідна обережність при призначенні препаратів, які метаболізуються під за участю ізоферменту CYP2C9 (фенітоїн, варфарин, толбутамід), за винятком НПЗЗ.

Рекомендації для чоловіків

Відсутні дані про ризик виникнення фетотоксичности (пов'язаної з токсичним впливом препарату на сперматозоїди батька), якщо приймають лефлуномід чоловіки. Експериментальні дослідження на тваринах у цьому напрямі не були проведені. Для максимального зменшення можливого ризику чоловікам при плануванні появи дитини необхідно припинити прийом лефлуномида і пройти процедуру "відмивання", описаної в розділі "Вагітність та лактація".

Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами

Відсутня відповідна інформація. Однак при виникненні побічних реакцій з боку нервової системи, наприклад, запаморочення, пацієнтам слід утриматися від керування автотранспортом і занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності. ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ НИРОК
Протипоказано застосування при помірній або тяжкій нирковій недостатності (з-за незначного досвіду клінічних спостережень). Не вимагається корекції дози у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня.
ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ
Протипоказано застосування при порушеннях функції печінки.
ЗАСТОСУВАННЯ У ЛІТНЬОМУ ВІЦІ
Не потребують корекції дози для пацієнтів старше 65 років.
ЗАСТОСУВАННЯ У ДИТЯЧОМУ ВІЦІ
Не рекомендується застосовувати препарат у дітей і підлітків у віці до 18 років, оскільки дані про ефективність і безпеку в цій групі пацієнтів відсутні.
УМОВИ ВІДПУСТКИ З АПТЕК
Препарат відпускається за рецептом.