АЛЕКСАН: Клініко-фармакологічна група 22.001 (Протипухлинний препарат) АЛЕКСАН: Форма випуску, склад і упаковка Розчин для ін'єкцій прозорий, безбарвний.
1 мл 1 фл. цитарабін 50 мг 1 г Допоміжні речовини: натрію лактат, молочна кислота, вода д/в. 20 мл — флакони (1) — пачки картонні. АЛЕКСАН: Фармакологічна дія Протипухлинний препарат. Відноситься до групи антиметаболітів піримідинового обміну та є S-фазоспецифичным препаратом. Гальмує синтез ДНК. В результаті фосфорилювання перетворюється в арабинозил цитозинтрифосфат (Ара-ЦТФ), який конкурентно інгібує ДНК-полімеразу. Крім того, є дані, що синтез ДНК інгібується також за рахунок вбудовування цитарабіну в молекулу ДНК і РНК.
Можливий розвиток резистентності до цитарабину пов'язано з інгібуванням мембранного транспорту, дефіцитом фосфорилирующих ферментів, підвищеною активністю ферментів, инактивирующих, зниженою спорідненістю ДНК-полімерази або підвищеним пулом деоксі-ЦТФ. Цитотоксична дія досягається при створенні постійних високих внутрішньоклітинних концентрацій Ара-ЦТФ. АЛЕКСАН: Фармакокінетика Всмоктування і розподіл При безперервної в/в інфузії цитарабіну у звичайній дозі (100-200 мг/м2 поверхні тіла) досягаються концентрації 0.04-0.6 мкмоль/л. При п/к введення Cmax в плазмі досягається протягом 20-60 хв, потім відбувається двофазне зниження концентрації. Цитарабін проникає через ГЕБ. Після безперервної інфузії у спинномозковій рідині досягається концентрація, що становить 10-40% від концентрації в плазмі.
Зв'язування з білками плазми — 15%. Метаболізм Після в/в введення цитарабін під дією цитидиндезаминазы швидко і практично повністю біотрансформується в печінці та інших тканинах у неактивний урацил-метаболіту (Ара-У). Незначна частина цитарабіну піддається фосфорилированию під дією кіназ на внутрішньоклітинному рівні, в результаті чого утворюється активний метаболіт Ара-ЦТФ. Виведення T1/2 в початковій (α-фаза) фазі становить 10 хв, в кінцевій (β-фаза) – приблизно 1-3 ч. З-за мінімальної активності дезаминазы в ЦНС виведення цитарабіну з спинномозкової рідини відбувається повільно, при цьому T1/2 становить 2-11 ч.
У незмінному вигляді виводиться нирками 4-10% введеної дози. В перші 24 год 71-96% введеного препарату виявляється в сечі у вигляді Ара-У. АЛЕКСАН: Дозування Схема і метод застосування препарату Алексан варіюють при використанні різних режимів хіміотерапії. Перед призначенням препарату слід звернутися до спеціальної літератури. Алексан можна вводити в/в струминно або краплинно, п/к, в/м (зазвичай застосовується тільки при проведенні терапії, спрямованої на підтримання ремісії), а також інтратекально. Середня добова доза — 100-200 мг/м2 поверхні тіла для пацієнтів літнього віку або за зниженими резервами кровотворення — 50-70 мг/м2 поверхні тіла. Для індукції ремісії при гострих лейкозах в комбінації з іншими протипухлинними препаратами призначають по 100 мг/м2 поверхні тіла/добу у вигляді безперервної в/в інфузії протягом 7 днів або 100 мг/м2 поверхні тіла в/в кожні 12 год 7 днів поспіль. Всього проводять 4-7 лікувальних курсу. Інтервали між курсами — не менше 14 днів.
При высокодозной терапії для лікування лейкозів з поганим прогнозом, а також рефрактерних лейкозів і рецидивів Алексан призначають у дозі 2-3 г/м2 поверхні тіла у вигляді в/в інфузії тривалістю 1-3 години з 12-годинним інтервалом протягом 2-6 днів у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими протипухлинними препаратами.
При интратекальном введення при гострому лейкозі доза Алексана становить 5-75 мг/м2 поверхні тіла. Частота введення може коливатися від 1 рази/добу протягом 4 днів до 1 разу на 4 дні. Найбільш часто Алексан призначають по 30 мг/м2 поверхні тіла кожні 4 дні до нормалізації показників, далі слідує ще одне додаткове введення. Однак дози та інтервали між введеннями залежать від клінічної ситуації. У зв'язку з тим, що дози та режим введення Алексана залежать від спеціально розроблених схем поліхіміотерапії, в кожному індивідуальному випадку слід звертатися до спеціальної літератури.
При нирковій і печінковій недостатності немає необхідності знижувати дозу препарату у разі застосування Алексана у звичайних дозах. Якщо проводиться високодозова терапія, то при виборі дози слід брати до уваги підвищений ризик ускладнень з боку ЦНС. Правила приготування розчину для інфузій
Алексан в необхідній дозі розбавляють в 0.9% розчині натрію хлориду або у 5% розчині декстрози. Концентрація цитарабіну не повинна перевищувати 100 мг/мл
Для проведення перфузії Алексан можна використовувати в нерозведеному вигляді. При интратекальном, люмбальном і интравентрикулярном введення можна використовувати оригінальний розчин. Спочатку слід провести відбір 5-8 мл спинномозкової рідини, змішати її з розчином Алексана в шприці, а потім здійснити повільне зворотне введення отриманого розчину. Використання даного шляху введення не пов'язане з ризиком системної токсичної дії. АЛЕКСАН: Передозування Симптоми: хронічне передозування може призвести до важкого порушення кістковомозкового кровотворення, яке може супроводжуватися масивним кровотечею, розвитком небезпечних для життя інфекцій, а також до прояву нейротоксичної дії. Лікування : оскільки для цитарабіну немає ефективних антидотів, кожне введення препарату слід здійснювати з обережністю. При передозуванні показана допоміжна терапія (гемотрансфузія, антибіотикотерапія). У разі тяжкого передозування, що виникла під час інтратекального введення, слід провести повторні люмбальні пункції для забезпечення дренажу спинномозкової рідини; можливо нейрохірургічне втручання з вентрикулолюмбальной перфузією. Цитарабін може виводитися при гемодіалізі, однак інформація про ефективність гемодіалізу при передозуванні цитарабіну відсутня. АЛЕКСАН: Лікарська взаємодія При одночасному застосуванні Алексана з іншими протипухлинними миелосупрессивными препаратами або променевою терапією посилюється цитостатична і імуносупресивна активність цих препаратів. При застосуванні поліхіміотерапії з включенням цитарабіну відмічається оборотне зниження рівноважної плазмової концентрації дигоксину за рахунок зниження всмоктування (порушення всмоктування через токсичного впливу на слизову оболонку кишечнику), а також зменшення ниркової екскреції глікозиду. Альтернативою для таких хворих може вважатися застосування дигітоксину, рівноважна плазмова концентрація якого не змінюється.
Проведені in vitro дослідження взаємодії між гентаміцином та цитарабином виявили існування антагонізму, внаслідок якого можливе зниження чутливості штамів Klebsiella pneumoniae до гентаміцину. При одночасному застосуванні Алексана з фторцитозином можливе зниження ефективності останнього. Імунодепресанти (азатіоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклофосфамід, циклоспорин, меркаптопурин, такролімус) підвищують ризик розвитку інфекційних ускладнень при одночасному застосуванні з Алексаном. При одночасному застосуванні Алексана з убитими вірусними вакцинами можливо зниження утворення антитіл за рахунок придушення цитарабином нормальних механізмів захисту.
При одночасному застосуванні Алексана з живими вірусними вакцинами можливо зниження утворення антитіл, потенціювання реплікації вірусу, посилення побічних ефектів за рахунок придушення цитарабином нормальних механізмів захисту. Фармацевтична взаємодія
Не можна змішувати Алексан в одному шприці або крапельниці з іншими препаратами. Фармацевтично несумісний з гепарином, інсуліном, метотрексатом, 5-фторурацилом, оксацилліном, бензилпеніциліном, метилпреднізолоном. АЛЕКСАН: Вагітність та лактація Препарат протипоказаний до застосування при вагітності і в період лактації. Під час терапії Алексаном, а також протягом 6 місяців після закінчення терапії жінки і чоловіки репродуктивного віку повинні застосовувати надійні методи контрацепції. АЛЕКСАН: Побічні дії Побічні ефекти залежать від дози, способу введення і тривалості терапії.
З боку системи кровотворення: лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, мегалобластоз, ретикулоцитопенія. Зниження числа лейкоцитів носить двофазовий характер, при цьому перше максимальне зниження досягається до 7-9 дня. Потім слід короткочасний підйом з максимумом на 12-й день. При другому і більш глибокому зниженні мінімальне число лейкоцитів зазначається у 15-24 дні. У наступні 10 днів кількість лейкоцитів швидко зростає. Зниження числа тромбоцитів відзначається до 5 дня, мінімум зазначається між 12-15 днями. У наступні 10 днів відзначається швидке збільшення кількості тромбоцитів до вихідного рівня. Ступінь тяжкості цих реакцій залежить від дози і схеми введення.
З боку травної системи: нудота, блювання, втрата апетиту, біль у животі, діарея, запалення або виразка слизової оболонки ШЛУНКОВО-кишкового тракту (у т. ч. ротова порожнина, пряма кишка, рідше — стравохід). Нудота і блювання найчастіше виникають слідом за швидким в/в введенням. При высокодозной терапії (2-3 г/м2) виразки ШКТ можуть носити важкий характер, можливий розвиток некротичного коліту, некрозів тонкої кишки, кістозного пневматоза кишечника, що призводить до перитоніту.
З боку печінки і підшлункової залози: порушення функції печінки, жовтяниця. При высокодозной терапії — порушення функції печінки з гіпербілірубінемією, сепсис, абсцес печінки. Повідомлялося також про окремі випадки розвитку тромбозу печінкових вен (синдром Бадда-Кіарі), а також панкреатиту при проведенні высокодозной терапії у комбінації з іншими протипухлинними препаратами.
З боку нервової системи: неврит, нейротоксичність, головний біль, запаморочення. Порушення з боку ЦНС в основному відзначаються при проведенні высокодозной терапії (переважно виявляються розлади функції головного мозку і мозочка) — ністагм, дизартрія, атаксія, сплутаність свідомості, зміни особистості, сонливість, кома. Порушення з боку ЦНС носять оборотний характер. Також повідомлялося про випадки периферичної моторної і сенсорної невропатії та пізнього прогресуючого висхідного паралічу. В окремих випадках після інтратекального введення відзначалися нудота, блювання, запаморочення, пропасниця, можливо пов'язані з проведенням люмбальної пункції. Також може спостерігатися кумулятивна нейротоксичність, особливо при коротких інтервалах між введенням доз. При интратекальном введенні препарату були описані окремі випадки некротизирующей лейкоэнцефалопатии, параплегії і сліпоти.
З боку органів чуття: кон'юнктивіт (фотофобія, печіння в очах, виражене сльозотеча), кератит; при высокодозной терапії — оборотний виразковий кератит, геморагічний кон'юнктивіт, розлади зору.
З боку кістково-м'язової системи: при высокодозной терапії — міалгії та/або артралгії в області шиї і нижніх кінцівок. Описаний один випадок рабдоміолізу.
З боку дихальної системи: біль у горлі, задишка, пневмонія, дифузний інтерстиціальний пневмоніт (при застосуванні в середніх дозах 1 г/м2), прогресуючий респіраторний дистрес-синдром, що призводить до набряку легенів і кардіомегалії з можливим смертельним наслідком (при застосуванні высокодозной терапії).
З боку серцево-судинної системи: кардіоміопатія (у т. ч. фатальна при використанні цитарабіну у високих дозах у комбінації з циклофосфамідом), перикардит, транзиторна аритмія.
З боку сечовидільної системи: порушення функції нирок, затримка сечі, гіперурикемія або уратная нефропатія. Дерматологічні реакції: свербіж, макуло-папульозна або уртикарний висип, поява пігментних плям на шкірі, виразки шкіри, алопеція; рідко — тяжка шкірний висип, призводить до десквамації.
Місцеві реакції: запалення підшкірно-жирової клітковини у місці ін'єкції. Інфекційні ускладнення: вірусні, бактеріальні, грибкові, паразитарні або викликані сапрофітної флорою інфекції будь-якої локалізації (у т. ч. сепсис), зазвичай легкого або середнього ступеня тяжкості, але можуть бути важкими і іноді фатальними (їх розвиток зумовлений зниженням імунітету).
Інші: гарячка, тромбофлебіт; в окремих випадках — синдром неадекватної вироблення АДГ. Через 6-12 год після введення препарату Алексан може розвиватися цитарабиновый синдром: лихоманка, біль у м'язах, болі в кістках, іноді болі в області грудної клітини, плямисто-папульозний висип, кон'юнктивіт, нездужання (встановлена ефективність ГКС). АЛЕКСАН: Умови і терміни зберігання Список Б. Препарат слід зберігати в захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°C. Термін придатності — 3 роки. АЛЕКСАН: Показання — гострий нелимфобластный та/або лімфобластний лейкоз (для індукції ремісії, а також у якості підтримуючої терапії); — профілактика та лікування нейролейкоза (интратекальное введення як у вигляді монотерапії, так і в поєднанні з іншими протипухлинними препаратами); — лікування неходжкінських лімфом; — лікування бластних кризів при хронічному мієлолейкозі. Високодозова цитарабиновая терапія: — рефрактерные до терапії неходжкінські лімфоми; — рефрактерний до терапії гострий лімфобластний та/або нелимфобластный лейкоз, а також варіанти з несприятливим прогнозом; — рецидиви гострих лейкозів; — вторинні лейкози після попередньої хіміотерапії та/або променевої терапії; — маніфестний лейкоз після трансформації прелейкозов; — гострий нелимфобластный лейкоз у пацієнтів молодше 60 років (для консолідації ремісії); — бластні кризи при хронічному мієлолейкозі. АЛЕКСАН: Протипоказання — вагітність; — період лактації (грудного вигодовування); — підвищена чутливість до цитарабину та інших компонентів препарату. З обережністю слід призначати препарат при печінковій і/або нирковій недостатності (у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку нейротоксичності, особливо при проведенні высокодозной терапії), при лікарсько-індукованому пригніченні кровотворення, інфільтрації кісткового мозку пухлинними клітинами, гострих інфекційних захворюваннях вірусної (в т.ч. вітряна віспа, оперізуючий герпес), грибкової або бактеріальної етіології (ризик розвитку важких ускладнень і генералізації процесу), захворюваннях, при яких існує підвищений ризик розвитку гіперурикемії (подагра або уратний нефролітіаз). АЛЕКСАН: Особливі вказівки При роботі з препаратом слід дотримуватись обережності, розроблені для поводження з цитостатиками. Не слід допускати контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками, особливо зі слизовою оболонкою очей.
Індукційна і консолідуюча терапія з використанням препарату Алексан при гострих лейкозах має здійснюватися в умовах спеціалізованого стаціонару під контролем досвідчених онкологів і при забезпеченні ретельного спостереження.
Необхідно регулярно визначати кількість формених елементів крові, функцію кісткового мозку, печінки і нирок, а також рівень сечової кислоти в сироватці. У пацієнтів з високим вмістом бластних клітин або з пухлинами великого розміру (при неходжинских лімфомах) рекомендується проводити профілактику гіперурикемії.
При зниженні тромбоцитів нижче 50 000/мкл або поліморфноядерних гранулоцитів нижче 1000/мкл слід перервати або модифікувати терапію. Кількість формених елементів у периферичній крові може продовжувати знижуватися після відміни препарату і досягати мінімального рівня через 12-24 добу. При наявності показань можна відновлювати терапію при появі чітких ознак відновлення кровотворення за результатами дослідження кісткового мозку.
При проведенні высокодозной терапії та інтратекально терапії не можна використовувати розчини, що містять бензиловий спирт.
При проведенні высокодозной терапії слід здійснювати постійний контроль функції ЦНС і легенів.
При проведенні высокодозной терапії і при порушенні функції печінки і нирок може зростати ймовірність токсичності з боку ЦНС. Пацієнтам з порушеннями функції печінки та нирок препарат слід призначати з обережністю і, можливо, в зниженій дозі.
Хворі, які отримують високодозну терапії Алексаном, повинні спостерігатися з приводу можливості розвитку невропатії, оскільки для запобігання виникнення необоротних неврологічних порушень може знадобитися зміна доз або режиму терапії. При появі симптомів токсичного впливу на ЦНС слід провести оцінку співвідношення користі і ризику; такі ж дії необхідні і при появі перших симптомів алергії.
При застосуванні Алексана можливий розвиток гіперурикемії за рахунок розпаду пухлинних клітин. Рекомендується проводити профілактику гіперурикемії у пацієнтів з високим вмістом бластних клітин або з пухлинами большго розміру (наприклад, неходжкінські лімфоми). Вакцинація пацієнтів, яким проводиться терапія Алексаном, повинна проводитися вкрай обережно, після ретельної оцінки гематологічного статусу й згоди лікаря-онколога. Інтервал між закінченням імуносупресивної терапії і вакцинації залежить від виду иммуносупрессанта, основного захворювання та інших факторів і варіює від 3 міс до 1 року.
Пацієнтам, які знаходяться на гемодіалізі, не слід вводити Алексан безпосередньо до і під час проведення діалізу, т. к. цитарабін виводиться при гемодіалізі.
Введення ГКС дозволяє запобігти або зменшити прояви цитарабинового синдрому. Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Дані про вплив препарату Алексан на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами відсутні, однак оскільки під час проведення терапії можуть виникнути нудота і блювота, це може побічно вплинути на здатність до водіння автотранспорту і роботі з механізмами. Тому слід уважно ставитися до індивідуального дії препарату в зазначених вище ситуаціях. АЛЕКСАН: Застосування при порушенні функції нирок Пацієнтам з порушеннями функції нирок препарат слід призначати з обережністю і, можливо, в зниженій дозі. З обережністю слід призначати препарат при нирковій недостатності (у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку нейротоксичності, особливо при проведенні высокодозной терапії). АЛЕКСАН: Застосування при порушенні функції печінки Пацієнтам з порушеннями функції печінки препарат слід призначати з обережністю і, можливо, в зниженій дозі. З обережністю слід призначати препарат при печінковій недостатності (у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку нейротоксичності, особливо при проведенні высокодозной терапії). АЛЕКСАН: Умови відпустки з аптек Препарат відпускають за рецептом.
